Hcv ns3蛋白酶抑制剂的钠盐的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及式I化合物的钠盐、其制备方法、其药物组合 物及其在预防或治疗丙型肝炎病毒（HCV)感染中的用途。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎呈全球性流行，感染丙型肝炎病毒（HCV)后常呈慢性化，且易使病情进 一步发展为肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌，至今仍缺少理想的治疗药物和方案。
[0003]目前对于HCV感染的治疗主要包括单独用重组干扰素-ct或其与核苷类似物利巴 韦林组合的免疫治疗，这些治疗具有有限的临床益处。几种病毒编码的酶被公认为是治疗 HCV感染的靶标，其中的HCVNS3蛋白酶在病毒体的成熟和复制中起着重要的作用，是目前 抗HCV感染药物研究的重要靶点。
[0004] 中国专利申请CN103328466公开了一系列HCVNS3蛋白酶抑制剂，它们可用于治 疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重性。申请人发现CN103328466公开的 一系列HCVNS3蛋白酶抑制剂中，选择具有如下结构的式I化合物，并在其成钠盐后作为治 疗剂可成为更好成药特性的药物。
[0005]
【发明内容】
[0006] 本发明一方面提供了一种式I化合物的钠盐，
[0007]
[0008]作为本发明的一种实施方式，本发明的式I化合物的钠盐为式I化合物的单钠 盐。
[0009] 另一方面，本发明提供一种制备式I化合物的钠盐的方法，包括将式I化合物与 含钠的碱在溶剂中反应，分离得到式I化合物的钠盐。
[0010] 作为本发明的一些实施方式，上述方法中：
[0011] 含钠的碱为氢氧化钠。式I化合物与含钠的碱的摩尔比为1:1-5,优选摩尔比为 1:1-2,最优选摩尔比为1:1-1. 2。
[0012] 反应温度为从0°C至溶剂系统的沸点，优选为0_25°C。
[0013] 反应可以在惰性气体的保护下进行；在本发明的一个具体实施方案中，惰性气体 为氮气。
[0014] 反应时间为l_5h。
[0015] 所述溶剂选自水、醚类、醇类、酮类、腈类、酯类、烷烃类和卤代烷烃类，具体的溶剂 例如水、乙醚、异丙醚、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、己 烷、戊烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯。
[0016] 本发明的药学上可接受的盐可以使用本领域公知的技术进行分离，例如过滤、浓 缩、喷雾干燥等。进一步地还可以使用标准技术进行干燥，还可以对本发明的药学上可接受 的盐进行提纯。
[0017]再一方面，本发明提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的式I化合物钠盐和 药学上可接受的载体。具体地，式I化合物钠盐可以为式I化合物单钠盐。
[0018] 进一步地，本发明提供式I化合物钠盐以及含有它们的药物组合物在制备预防和 /或治疗丙型肝炎病毒感染药物中的用途。具体地，式I化合物钠盐可以为式I化合物单钠 盐。
[0019] 本发明的式I化合物的钠盐与其他盐相比，具有出乎意料的优势：
[0020] 1、式I化合物的钠盐具有较好的流动性，在制备和提纯过程中、以及在制剂过程 中具有重要的意义。
[0021] 2、式I化合物的钠盐在制备过程中很容易得到纯度高的盐，而其它盐例如式I化 合物的锂盐等则需多次重结晶才能达到与式I化合物的钠盐同样的纯度，在未来的工业化 生产过程中能有效节约成本。
[0022] 3、式I化合物的钠盐在不同条件下均具有更高的稳定性。
[0023] 4、式I化合物的钠盐具有更好的药代动力学参数，例如在不同动物体内均呈现较 高的生物利用度。
【具体实施方式】
[0024] 下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
[0025] 按照中国专利申请CN103328466中公开的方法，制备得到式I化合物。
[0026] 实施例1式T化合物单钠盐的制各
[0027] 0_5°C，氮气保护下，氢氧化钠（8.51g)水溶液（21.2ml，10mol/L)于二氯甲烷 (1800ml)中，搅拌lOmin。加入150g式I化合物，缓慢升温至10-15°C，持续搅拌3h，直至 反应液澄清。反应结束后，反应液经无水硫酸钠干燥，后45°C下减压蒸干至粉末状，转移至 真空烘箱45°C减压干燥4h，得式I化合物单钠盐（154. 5g)。收率99. 8%，纯度99. 1 %。
[0028] 实施例2在水中溶解度实骀
[0029] 表1式I化合物单钠盐在pH为6.8水溶液（磷酸盐缓冲液调pH)中的溶解度
[0030]
[0031] 实施例3稳定件实骀
[0032] 1、式I化合物单钠盐在室温下不同pH溶液中的稳定性（按归一化统计总杂，％ )， 下表为式I化合物单钠盐在不同溶液中放置时的杂质含量：
[0033]
[0034] 2、式I化合物的不同盐在高温下的稳定性（按归一化统计总杂，％ )，结果如下表 所示：
[0035]
[0036」 买施例4药代动力字妍艽
[0037] 1、SD大鼠中的药代动力学研究
[0038] 实验过程：20只201_228g雄性大鼠随机分为4组，每组5只。其中，
[0039]A组：静脉注射给予式I化合物注射液组10mg/kg，
[0040] B组：灌胃给予式I化合物单钠盐溶液灌胃组60mg/kg(以式I化合物计，其中溶 液为5 %葡萄糖水溶液），
[0041] C组：灌胃给予式I化合物单钾盐溶液灌胃组60mg/kg(以式I化合物计，其中溶 液为5 %葡萄糖水溶液），
[0042] D组：灌胃给予式I化合物单锂盐溶液灌胃组60mg/kg(以式I化合物计，其中溶 液为5 %葡萄糖水溶液），
[0043]给药后米血时间点为：5min、lOmin、15min、30min、lh、2h、4h、6h、8h、12h及 24h。血 样采集后置EDTA-K2离心管中，在4°C，4000rpm，lOmin条件下离心分离血浆。血浆经过前 处理后以LC-MS/MS测定其中式I化合物的浓度。药代动力学参数采用DAS软件（版本号： 3.1)，按统计矩理论计算。
[0044] 实验结果：
[0045]
[0046] 2、Beagle犬中的药代动力学研究
[0047] 实验过程：
[0048] 6只201_228g雄性Beagle犬随机分为2组，每组3只，其中
[0049] A组：灌胃给予式I化合物单钠盐普通胶囊300mg/只（以式I化合物计，其中普 通胶囊含有重量比为1:3. 5的式I化合物单钠盐和葡萄糖粉），
[0050] B组：灌胃给予式I化合物单锂盐普通胶囊300mg/只（以式I化合物计，其中普 通胶囊含有重量比为1:3. 5的式I化合物单钠盐和葡萄糖粉），
[0051] 给药后米血时间点为：10min、30min、lh、2h、4h、6h、8h、10h及24h。血样米集后 置EDTA-K2离心管中，在4°C，4000rpm，lOmin条件下离心分离血浆。血浆经过前处理后以 LC-MS/MS测定其中式I化合物的浓度。药代动力学参数采用DAS软件（版本号：3. 1)，按 统计矩理论计算。
[0052] 实验结果：
[0053]
【主权项】
1. 式I化合物的钢盐，2. 权利要求1所述的式I化合物的钢盐，其中式I化合物的钢盐为式I化合物的单钢 盐。3. -种权利要求1或2所述的式I化合物的钢盐的制备方法，包括将式I化合物与含 钢的碱在溶剂中反应，分离得到式I化合物的钢盐。4. 权利要求3所述的式I化合物的钢盐的制备方法，其中含钢的碱为氨氧化钢。5. 权利要求3所述的式I化合物的钢盐的制备方法，其中式I化合物与含钢的碱的摩 尔比为1:5。6. 权利要求5所述的方法，其中式I化合物与含钢的碱的摩尔比为1:2。7. 权利要求3所述的式I化合物的钢盐的制备方法，其中所述溶剂选自水、離类、醇 类、丽类、腊类、醋类、焼姪类和因代焼姪类。8. -种药物组合物，其含有治疗有效量的式I化合物的钢盐和药学上可接受的载体。9. 权利要求1或2所述的式I化合物的钢盐或权利要求8所述的药物组合物在制备预 防和/或治疗丙型肝炎病毒感染药物中的用途。
【专利摘要】本发明公开了HCV？NS3蛋白酶抑制剂的钠盐、其制备方法、其药物组合物及其在预防或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。本发明的HCV？NS3蛋白酶抑制剂的钠盐与其他盐相比，具有较好的流动性、更高的稳定性、更好的药代动力学参数。
【IPC分类】A61P31/14, C07D403/12, A61K31/4035
【公开号】CN105315261
【申请号】CN201410380532
【发明人】杨玲, 顾红梅, 刘飞, 陈智林, 田心, 彭岩, 朱金蕾, 吕鹏
【申请人】正大天晴药业集团股份有限公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年8月4日
【公告号】WO2016019845A1