一种Bruton酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设计一类吡唑并[3, 4-d]嘧啶类化合物或其可药用盐，和其制备方法以及 该类化合物单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生类疾病和自身免疫疾病中的应用。
【背景技术】
[0002] Bruton酿氨酸激酶（Btk)是一种胞楽蛋白，属于非受体酿氨酸Tec家族，表 达于多数造血细胞如B细胞、肥大细胞、巨核细胞等。Btk包含5个结构域：PH结构 ±或（Pleckst rin homo logy domain)、ΤΗ 结构域（Tec homo log y domain)、SH3 结构 域（Src homo logy3domain)、SH2 结构域（Src homolog y2domain)和催化结构域（Ty rosine kinase domain)(Dinitto JP等，Biochim Biophys Acta,2006, 1761(8):850-867 ; D.Kristufek等，Mol Immunol，2007,44(7)，1639-1643;K.Murayama，Biochem Biophys Res Commun, 2008, 377(1) :23-28 ;Y. Qiu, Oncogene, 2000, 19(49) :5651-5661)。这些结构域可以 识别并结合多种信号分子，为Btk参与多种信号通路（包括B细胞介导的信号通路、Toll 样受体介导的信号通路、肥大细胞脱颗粒以及Fas、G蛋白偶联受体、细胞因子等多种信号 通路）奠定基础。对细胞的增殖、分化和凋亡起着重要的调控作用。
[0003] Btk在前B细胞急性淋巴母细胞白血病（ALL)、慢性白血病（CLL)、非霍奇金白血 病（NHL)等B细胞恶性肿瘤患者中大量表达（M.C.Verschuren等，Eur J Immunol，1993, 23:3109 - 3114 ;N. Martinez 等，Clin Cancer Res, 2004, 10:6796 - 6806 ;S.0rtolano 等，Eur J Immunol, 2006, 36:1285 - 1295 ;F.Uckun 等，Arzneimittelforschung, 2011,6 1:252 - 259)，近期研究表明btk在实体瘤细胞中也有表达（C.Eifert, An RNAi Screen Targeting the Protein Tyrosine Kinases Identifies Brutor^s Tyrosine Kinase (BTK) as a Breast Cancer Cell Survival Factor[dissertation]. Albany: State University of New York ;2009;D.S. Conklin 等，US20120165395 ;M.Lavitrano, US8232085); Btk还参与过敏反应的过程，在肥大细胞参与的IgE介导的过敏反应中行使主要功能 (A.M.Gilfillan等，Immunol Rev, 2009, 228(1) :149-169),并且在炎症反应中扮演重要的角 色（M.Liljeroos等，Cell Signal, 2007, 19 (3): 625-633)。已成为肿瘤和自身免疫性疾病 的一个重要靶标。
[0004] 开发的btk抑制剂中，ibrutinib已上市，用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞 性白血病；AVL292处于临床I期阶段。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一系列由通式（I)、通式（IA)所表示的化合物及其药学上可接受的 盐、溶剂化物、前药、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗与Btk过度活 化相关的疾病和病症的方法。
[0006] 本发明一方面提供一种结构式I的化合物：
[0007]
[0008] 或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体；其中
[0009] X 为经取代或未取代的-(oi2)m-、-o_(oi2)n-、-co-、-s_(oi 2)n-、-so-、-S02-、-NH-(CH2)n-、-NH-C0-，其中 m 为 0, 1，2, 3 ;n 为 0, 1，2 ;
[0010] &选自H，或者经取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳 基；
[0011] R2选自H、卤素、烷基、羟基、氛基、氨^、硝基、竣基、醋基、烷基氣基、羟基烷基、二 氣甲基、烷氧基；
[0012] A选自亚烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚烷基亚芳 基、亚烷基亚杂芳基、亚烷基亚环烷基及亚烷基亚杂环烷基；
[0013] B 选自 c( = o)、s( = o)、s( = 0)2、NR6C( = 0)、NR6S( = 0)、NR6S( = 〇)2,其中 r6为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基；
[0014] R3为H，或者经取代或未取代的Q 6烷基、Q 6杂烷基、Q 6烷氧基烷基、Q s烷基氨 基烷基、G 8羟基烷基氣基烷基、Q 8烷氧基烷基氣基烷基、C3 8环烷基、Q 8烷基_C3 8环烧 基、芳基、3-8元杂环烷基、杂芳基、Ci 4烷基-芳基、Ci 4烷基-杂芳基、Ci s烷基醚、Ci s烷基 酰胺或Q 6烷基-(3-8元杂环烷基）；
[0015] R4和R5分别独立地选自H，或者经取代或未取代的Q 6烷基、Q 6杂烷基、Q 6烷基 氨基烷基、C3 s环烷基、Q 4烷基-C3 6环烷基、3-8元杂环烷基、Q 4烷基-芳基、Q 4烷基-杂 芳基、Q 6烷基醚、Q 4烷基-(3-6元杂环烷基）；或
[0016] R4及R5-起形成键；
[0017] R7和Rs分别独立地选自氢、Q s烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 s环烷基、3-8元杂环 烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基可被选自G 4烷基、羟基、卤素、氧代的取代 基取代；
[0018] R9为氧、氨1基、羟基、Q 6烷基、C3 8环烷基、3_8兀杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所 述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基可被任意取代。
[0019] 在本发明的一种实施方案中，X为取代或未取代的-(CH^m-，其中任何亚甲基可被 选自Q 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、羟基、氨基、卤素、-CF3、-CN、-Ο-Ci 4烷基取代；m为1或 2〇
[0020] 在本发明的另一种实施方案中，&选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳 基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被一个 或多个选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、 氰基、氨基、硝基、羧基、酯基、磺酰基、亚磺酰基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、 三氟甲氧基、羧基或羧酸酯的取代基所取代。
[0021] 在本发明化合物的第三种实施方案中，R2选自H、卤素、羟基、Q 6烷基、Q 4烷氧基。
[0022] 在本发明化合物的第四种实施方案中，
[0023] A选自G 8亚烷基、C3 8亚环烷基、3-8兀亚杂环烷基、C2 9亚杂烷基；
[0024] B 选自 C( = 0)、S( = 0)、S( = 0)2、NR6C( = 0)、NR6S( = 0)、NR6S( = 0)2,其中 R6为H ;且
[0025] R3为H，或者经取代或未取代的Q 6烷基、Q 6杂烷基、Q 6烷氧基烷基、Q s烷基氨 基烷基、G 8羟基烷基氨1基烷基、C3 8环烷基、Q 8烷基_C3 8环烷基、芳基、3_8兀杂环烷基、 杂芳基、Ci 4烷基-芳基、Ci 4烷基-杂芳基、Ci s烷基醚、Ci s烷基酰胺或Ci 6烷基-(3-8元 杂环烷基）；
[0026] R4和R5分别独立地选自H，或者经取代或未取代的Q 6烷基、Q 6杂烷基、C3 s环烷 基、3-8元杂环烷基；或
[0027] R4及R5 -起形成键；
[0028] 在本发明化合物的第五种实施方案中，A为3-8元亚杂环烷基。
[0029] 在本发明化合物的第六种实施方案中，R4及R5为Η ;且
[0030] R3为Η、取代或未取代的Ci 6烷基、取代或未取代的Ci 6杂烷基、取代或未取代的 c3 s环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基。
[0031] 在本发明化合物的第六种实施方案中，所述化合物由式（IA)表示：
[0033] 或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体；其中，X为取代或未 取代的其中任何亚甲基可被选自C16烷基、C26烯基、C26炔基、羟基、氨基、卤 素、-CF3、-CN、-Ο-Ci 4烷基取代；m为1或2 ;
[0034] &选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、芳基、杂 芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、酯基、磺酰 基、亚磺酰基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基或羧酸酯的取代 基所取代。
[0035] R7和Rs分别独立地选自氢、Q s烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 s环烷基、3-8元杂环 烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基可被选自G 4烷基、羟基、卤素、氧代的取代 基取代。
[0036] 在另一种这样的实施方案中，R7和Rs均为H。
[0037] -种化合物，其选自：
[0040] 本发明提供了此处所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所 述药物用于预防和/或治疗因 Bruton酪氨酸激酶活性抑制而改善的疾病。
[0041] 本发明所述因 Bruton酪氨酸激酶活性抑制而改善的疾病选自B-细胞淋巴瘤、急 性淋巴细胞性白血病、乳腺瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。
[0042] 本发明涉及式（I)和式（IA)化合物的所有光学异构体和所有立体异构体，包括这 类化合物的外消旋混合物和个别的对映体及非对映体，及其混合物，以及分别含有或者采 用它们的组合物。
[0043] 本发明包括同位素标记的化合物，它们等同于式（I)所描述的那些，但一个或多 个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以 引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，分别例如 切、3!1、13(：、11(：、14(：、 15队180、170、3中、3￥、 353、1午和36(：1。含有上述同位素和/或其它原子的其它 同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都 属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素（如3H和14C) 的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选 的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘，即2H，由于代谢稳定性 更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可 能是优选的。同位素标记的本发明式（I)化合物及其前提药物一般可以这样制备，在进行 下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非 同位素标记的试剂。
[0044] 式（I)化合物能够进一步生成药学上可接受的制剂，包含式（I)化合物的盐、溶剂 化物，盐包括但不限于酸加成盐和/或碱盐。
[0045] 本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式（I)化合物或其治疗学上可接受的 盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都属于本发明。
[0046] 定义
[0047] 附加于基团的后缀"亚"表明这样的基团时双自由基的。仅仅举例来说，亚甲 基是甲基基团的双自由基，也就是，它为-CH2-基团；亚乙基是乙基基团的双自由基， 即-CH2_CH2_〇
[0048] 本文所用的 Q x 包括 CfC2、CfCV·· CfC；。
[0049] 术语"烷基"是指不含有杂原子的烷基。因此，该术语包括直链烷基如甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、羊基、壬基、癸基、十一烷基、十-烷基等。该术语还包括支链 烷基的支链异构体，包括但不限于例如下面的基团：-ch(ch3)2、-ch(ch3) (c