氟代烷基磺酸烷基酯的烷基化的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明一般涉及化学技术领域且特定涉及用氟代烷基磺酸烷基酯制备活性药物 成分（API)或其中间体的工艺。特别地，本发明涉及制备化合物的工艺，包括亲核试剂在碱 存在下与氟代烷基磺酸烷基酯反应的步骤。本发明还涉及制备氟代烷基磺酸烷基酯的工 艺。本发明进一步涉及碱在含氟代烷基磺酸烷基酯的化学反应中的应用。本文所述工艺和 应用适合制备化合物、反应物或其中间体，特别适合制备API或反应物，例如依维莫司和用 于其制备的反应物或试剂。
【背景技术】
[0002] 磺酸酯用于合成有机化学，因为其在置换反应中对亲核试剂有高活性。典型磺酸 酯离去基团的示例是三氟甲基磺酸酯基团，其中极高负电性氟原子使得阴离子离去基团特 别稳定。原则上，任何氟化烷基磺酸酯例如三氟乙基磺酸酯、九氟丁基磺酸酯等也能用作高 活性离去基团。
[0003] 三氟甲基磺酸酯基团（CF3S03 ;也称为三氟甲磺酸酯）能同时发挥惰性阴离子和 极佳的离去基团的作用，因而对合成有机化学特别有价值。阴离子的相对较好可及性、安 全性和稳定性增加了三氟甲基磺酸酯基团作为合成有机化学中离去基团的有效性。一种 将三氟甲基磺酸酯基团引入醇的常用试剂是高活性三氟甲磺酸酐（(CF3S02)20)，其能通过 介导的三氟甲基磺酸脱水来制备（Hendrickson J. B.，Sternbach D. D.，Bair K. W.，Acc Chem Res, 1977, 10, 306)。
[0004] 氟代烷基磺酸烷基酯特别是三氟甲基磺酸酯（也称为三氟甲磺酸酯）能用 多种过程制备。例如，通过醇与合适氟代烷基磺酸酐反应能获得氟代烷基磺酸烷基酯 (Hendrickson J. B.，Sternbach D. D.，Bair K. W.，Acc Chem Res, 1977, 10, 306) 〇
[0005] 氟代烷基磺酸烷基酯还能用于合成用作活性药物成分的化合物。仅举两例，依维 莫司和佐他莫司（Umirolimus)(商品名Bk)limusK )能用氟代烷基磺酸酯化学制备。依维 莫司（RAD-001)即式⑴的40-0-(2-羟基）-乙基-雷帕霉素，是雷帕霉素（西罗莫司）合 成衍生物，其是由吸湿链霉菌（Streptomyces hygroscopicus)生成的已知大环内酯类抗生 素。依维莫司是抑制胞内mT0R("哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白"）的免疫抑制和抗癌药物。 其通过与胞内受体FKBP12 (FK506结合12)相互作用和调节翻译特定的mRNA来发挥效应。 依维莫司由诺华（Novartis)以商品名Zortress% (美国）和Certican^ (美国以外）作为 移植药物以及肿瘤学领域的AfinltOT?销售。
[0006]
[0007] W02012/066502公开了制备依维莫司的过程，其通过西罗莫司（雷帕霉素）与 含4或8当量的2-(叔丁基二甲基硅基）氧基乙基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷在碱（优选 2, 6-二甲基吡啶）存在下反应，然后脱除叔丁基二甲基硅基保护基团。这2步的总产率至 多45%。有许多产率低得多的示例。例如，当甲苯用作烷化步骤的溶剂时，从雷帕霉素到 依维莫司的两步反应产率降到30%以下。当乙酸乙酯用作烷化步骤的溶剂时，产率降到约 30%。W02012/103959公开了制备依维莫司的过程，所述过程基于雷帕霉素与2-(叔己基 二甲硅烷氧基）三氟甲磺酸乙酯在惰性溶剂中反应，存在碱如2, 6-二甲基吡啶、三（2-甲 基丙基）胺或N，N-二异丙基乙胺。所得硅烷化中间体随后可经过硅基脱除得到依维莫 司。文献所述的唯一实验示例显示雷帕霉素到依维莫司的转化总产率为53% :在此，雷帕 霉素与4当量预制2-(叔己基二甲硅烷氧基）三氟甲磺酸乙酯（以三（2-甲基丙基）胺作 为碱制备三氟甲磺酸酯）在二异丙基乙胺存在下，在溶剂混合物中70°C反应，所述混合物 包括15% 1，2-乙二醇二甲醚和85%甲苯。此反应的一个缺点是在高温下较低的三氟甲 磺酸酯以及雷帕霉素的稳定性。另一个劣势是采用1，2-乙二醇二甲醚，这是有环保顾虑 的溶剂。因而形成的中间体随后用溶于甲醇的盐酸进行硅基脱除。Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，42, 29-41 (1999)的文章公开了依维莫司合成中的 单叔丁基二苯基硅基的保护基团。US2005/192311A1和US2009/292118A1公开了制备咗他 莫司（40-0-[(2'_乙氧基）乙基]-雷帕霉素）的过程。通过三氟甲磺酸酯试剂在N，N-二 异丙基乙胺存在下反应，从雷帕霉素（西罗莫司）经烷化反应制备咗他莫司（1步烷化步骤 产率范围为30-45% )。
[0008] 本发明的一个目的是提供新的烷化工艺，使得氟代烷基磺酸烷基酯在制备化合物 中的应用的时间更短、产率更高以及方式改善、更经济且简化。本发明的特定方面能应用于 制备依维莫司或涉及其制备的试剂。
【发明内容】
[0009] 由于氟代烷基磺酸酯基团尤其是三氟甲基磺酸酯、三氟乙基磺酸酯和九氟丁基磺 酸酯是极佳的离去基团，含此官能团的反应物在碱存在下原位降解说明其应用的一个潜在 问题。当需要过量的氟代烷基磺酸烷基酯试剂如烷基三氟甲磺酸酯试剂时，反应物如氟代 烷基磺酸酯例如烷基三氟甲磺酸酯的分解会降低工艺产率或增加工艺成本。例如，这种降 解能通过常用于反应的叔胺碱基季铵化或通过消除磺酸酯离去基团而发生。降解和副反应 问题是需要更长反应时间的亲核取代反应的特征。这种反应的一个示例是有位阻的醇的烷 化。反应混合物中的副反应能立即开始，并且反应持续越长，对反应效率和产率的影响越 大。例如，当反应完成需要1小时以上、2小时以上、10小时以上，特别是18小时以上例如 24小时以上时，该问题尤其明显。
[0010] 为实现上述目的，本公开提供权利要求1所述的工艺。本发明还提供权利要求8 所述的工艺和如权利要求28所述的一种特别定义的碱在含氟代烷基磺酸烷基酯的反应中 的应用。优选实施方式在子权项列出。
[0011] 意外发现在化合物制备过程中，亲核试剂在碱存在下与氟代烷基磺酸烷基酯反 应，碱具有式NR1R2R3 :
[0012] · R1和R2独立地是2-甲基丙基或异丙基；和
[0013] · R3是-CH (R4) (R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任选连接形成环；
[0014] 显示对氟代烷基磺酸烷基酯试剂的活性显著降低。选择具有上式的碱可防止反应 混合物中的氟代烷基磺酸酯试剂的不必要的分解，减少对反应混合物中大幅过量的氟代烷 基磺酸烷基酯的需求，增加反应经济和产率并使得工艺成本更低。另外，在碱的协助下，保 障氟代烷基磺酸烷基酯试剂的稳定性，反应本身更清洁，使得后续纯化步骤更简单且更有 效。选择碱与某一保护基团的组合可进一步提高工艺效率。
[0015] 令人惊讶的是增加更常用碱的位阻，如N，N_二异丙基乙胺和三（2-甲基丙基）胺 会使得亲核试剂在碱存在下与氟代烷基磺酸烷基酯反应过程中的氟代烷基磺酸烷基酯的 稳定性有如此大的差异。本文所述有位阻的碱尚未市售可得，因此受到的关注较少。特别 地，根据本发明使用的优选碱在本文所示的防止副作用的背景下不被视作可选择的碱。
[0016] 在下列条目中各自单独或组合概括的本发明的方面、有利特征和优选实施方式有 助于实现本发明目的。
[0017] 1. -种制备化合物的工艺，包括亲核试剂在碱存在下与氟代烷基磺酸烷基酯反 应，其中所述碱具有式NR1R2R3 :
[0018] · R1和R2独立地是2-甲基丙基或异丙基；和
[0019] · R3是-CH (R4) (R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任选连接形成环。 [0020] 2. -种如条目1所述的制备化合物的工艺，包括亲核试剂与氟代烷基磺酸烷基酯 反应，其中所述氟代烷基磺酸烷基酯的氟代烷基磺酸酯部分包括由至少一个氟化物取代的 C1-C4烷基，优选氟代烷基磺酸烷基酯是三氟甲基磺酸烷基酯、三氟乙基磺酸烷基酯或九氟 丁基磺酸烷基酯，特别是三氟甲基磺酸烷基酯。
[0021] 3.如条目1或2所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述氟代烷基磺酸烷基酯 的烷基部分被官能团取代，其中所述官能团用保护基团保护。
[0022] 4.如条目1-3中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述亲核试剂具 有官能团-〇H、-NH2或-SH，优选-OH。
[0023] 5.如条目1-4中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述氟代烷基磺 酸烷基酯是式（2)化合物：
[0025] *PG是保护基团；和
[0026] · LG是氟代烷基磺酸酯。
[0027] 6.如条目1-5中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述氟代烷基磺 酸烷基酯的氟代烷基磺酸酯部分是三氟甲基磺酸酯、三氟乙基磺酸酯或九氟丁基磺酸酯， 所述氟代烷基磺酸酯特定是三氟甲基磺酸酯。
[0028] 7.如条目3-6中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述工艺还包括 移除保护基团的步骤。
[0029] 8. -种通过醇与氟代烷基磺酸酐在碱存在下反应制备氟代烷基磺酸烷基酯的工 艺，其中所述碱具有式NR1R2R3 :
[0030] · R1和R2独立地是2-甲基丙基或异丙基；和
[0031] · R3是-CH (R4) (R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任选连接形成环。
[0032] 9. -种如条目8所述的制备氟代烷基磺酸烷基酯的工艺，其中制备式（2)化合物， 所述工艺包括式（3)化合物
PG是保护基团；
[0034] 与氟代烷基磺酸酐反应的步骤，优选三氟甲磺酸酐。
[0035] 10.如条目9所述的制备式（2)化合物的工艺，其特征在于，所述式（3)化合物与 碱的摩尔比是〇. 5-2,优选0. 80-1，更优选约0. 9。
[0036] 11.如条目9或10所述的制备式⑵化合物的工艺，其特征在于，所述温度 为-10 °C至25 °C，优选约0 °C。
[0037] 12.如条目9-11中任一项所述的制备式（2)化合物的工艺，其特征在于，所述用于 工艺的溶剂是非质子有机溶剂。
[0038] 13.如条目1-7中任一项所述的制备化合物的工艺，所述工艺包括亲核试剂在碱 存在下与氟代烷基磺酸烷基酯反应，或如条目8-12中任一项所述的制备氟代烷基磺酸烷 基酯的工艺，其特征在于，所述工艺在选自下组的溶剂中完成：甲苯、三氟甲基甲苯、二甲 苯、二氯甲烧、庚烧、戊烧、乙腈和叔丁基甲醚，优选所述溶剂是甲苯。
[0039] 14.如条目1-7中任一项所述的制备化合物的工艺，其特征在于，所述亲核试剂是 雷帕霉素。
[0040] 15.如条目1-7和14中