7-羟基-1-茚酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及7-羟基-1-茚酮一种新的制备方法。
【背景技术】
[0002] 7-羟基-1-茚酮及相关的衍生物在药物化学及有机合成汇总具有广泛的应用。目 前该类化合物的合成主要有以下三种方法合成7-羟基-1-茚酮：
[0003] 方法一是以3-(3-羟基苯基）丙酸为原料，在多聚磷酸存在下，加热至 180°C(EuropeanJournalofMedicinalChemistry, 2010, 25-37)，该方法的同时得到 7-羟基-1-茚酮和5-羟基-1-茚酮，不易分离；反应需要高温加热，能耗高。该方法的合 成路线如下：
[0004]
[0005] 方法二是以2, 3-二氢苯并吡喃-4-酮为原料，加入三氯化铝，加热至 200°C(EP1426365;TetrahedronLetters, 2011，960-963)，该方法存在原料价格昂贵且不 易得到；其次需要高温加热，能耗高，设备损耗大。该方法的合成路线如下：
[0006]
[0007] 方法三是以苯酚为原料，与3-氯丙酰氯反应，再加入三氯化铝，加热至 160°C(EP1739103)，该方法会产生大量副产物5-羟基-1-茚酮，收率低。该方法的合成路 线如下：
[0008]
[0009] 综上所述，目前已知的7-羟基-1-茚酮的合成方法原料存在不易得到、能耗高或 者收率低等缺点，不易实验室中快速制备。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是开发一种高选择性制备7-羟基-1-茚酮新的制备方法。主要解 决现有合成方法原料不易得到，选择性低收率低的技术问题。
[0011] 本发明的技术方案：
[0012] 本发明以4-羟基苯磺酸（化合物I)与3-氯丙酰氯反应得到化合物II，II在路 易斯酸存在下反应得到化合物III，III脱去磺酸基得到IV，反应式如下：
[0013]
[0014] 上述工艺中，第一步反应条件为4-羟基苯磺酸溶于乙腈，并加入1当量三乙胺做 碱，3-氯丙酰氯的加入当量为1. 1当量，0°C下搅拌0. 5小时，再在室温下搅拌2小时。第二 步反应条件为II溶于二氯甲烷，加入3当量钛酸四乙酯做路易斯酸；第三步反应条件为把 III加入到稀硫酸中，反应温度为80~100°C。
[0015] 本发明的有益效果：
[0016] 本发明解决了目前已知的制备方法原料不易得到，反应选择性低收率低的缺点。 以工业常用原料4-羟基苯磺酸与3-氯丙酰氯反应得到化合物II，II在路易斯酸存在下反 应得到化合物III，III脱去磺酸基得到7-羟基-1-茚酮，即IV。该工艺第二步关环反应 选择性高，收率高，易于放大，可以实现7-羟基-1-茚酮的高效快速制备。
【具体实施方式】
[0017] 以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程，但并不限制本发明。
[0018] 实施例1
[0019] (1)化合物II的制备：
[0020]
[0021] 将化合物I即4-羟基苯磺酸（34. 8g，0· 2mol)溶于500ml乙腈，加入三乙胺 (0· 2mol)，冷却至0°C，滴加3-氯丙酰氯（25. 2g，0· 2mol)，0°C搅拌0· 5小时，室温搅拌2小 时，TLC点板检测反应进行完毕，反应液先后经过水洗，1MNaOH洗，水洗，饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到化合物II47. 52g，收率90%。
[0022] 1HNMR(400MHz,DMS0-d6) ：δppm7. 81 (dd, 2H), 7. 14 (dd, 2H), 3. 68 (t, 2H), 2. 39(t ,2H) ；m/z= 265(M+H)+〇
[0023] (2)化合物III的制备：
[0024]
[0025] 将化合物II(42g，0. 159mol)加入到450ml二氯甲烷中，再加入钛酸四乙酯 (108. 7g，0. 477mol)，加热至40°C，搅拌反应16小时，TLC点板检测反应进行完毕，加入水， 萃取，静置，分层，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到化合物 III的粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体III29.7g，收率82%。
[0026] 1HNMR(400MHz，DMS0-d6) :δppm7· 75 (d，1H)，7. 08 (d，1H)，4. 26 (s，1H)，2. 04 (s，1 H), 2. 67 (t, 2H), 2. 14 (t, 2H) ；m/z= 229 (M+H) +〇
[0027] (3) 7-羟基-1-茚酮的制备
[0028]
[0029] 将化合物III(22. 8g，0.lmol)加入到500ml1M硫酸中，加热至100°C，搅拌反应5 小时，TLC点板检测反应进行完毕，把反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取，静置，分 层，分出有机相，用饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液分别洗涤三次，用无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂i，减压浓缩得到化合物IV即7-羟基-1-茚酮8. 14g，收率96 %。
[0030] 1HNMR(400MHz，DMS0-d6) :δppm7· 75 (d，1H)，7. 41 (m，1H)，7. 23 (d，1H)，4. 26 (s，1 H), 2. 04 (s, 1H), 2. 67 (t, 2H), 2. 14 (t, 2H) ；m/z= 149 (M+H) +〇
【主权项】
1. 7-羟基-1-茚酮的制备方法，其特征是包括以下步骤：以4-羟基苯磺酸（化合物I) 与3-氯丙酰氯反应得到化合物II，II在路易斯酸存在下反应得到化合物III，III脱去磺 酸基得到IV，反应式如下：2. 根据权利要求1所述的7-羟基-1-茚酮的制备方法，其特征是第一步反应条件为 4-羟基苯磺酸溶于乙腈，并加入1当量三乙胺做碱，3-氯丙酰氯的加入当量为1. 1当量；第 二步反应条件为II溶于二氯甲烷，加入3当量钛酸四乙酯做路易斯酸；第三步反应条件为 把III加入到稀硫酸中。3. 根据权利要求1所述的7-羟基-1-茚酮的制备方法，其特征是第一步反应先在0°C 下搅拌〇. 5小时，再在室温下搅拌2小时，第二步反应温度为30~40°C，第三步反应温度为 80 ~10(TC〇
【专利摘要】本发明涉及7-羟基-1-茚酮(化合物IV)的一种新的合成方法，主要解决目前合成方法存在的反应条件较为苛刻，副产物多，后处理难，原料不易得到等技术问题。本发明以4-羟基苯磺酸(化合物I)与3-氯丙酰氯反应得到化合物II，II在路易斯酸存在下反应得到化合物III，III脱去磺酸基得到IV。
【IPC分类】C07C45/65, C07C49/747
【公开号】CN105330525
【申请号】CN201510700200
【发明人】不公告发明人
【申请人】湖南华腾制药有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年10月25日