孟鲁斯特纳中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工中间体合成领域，特别涉及一种孟鲁斯特纳中间体的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 孟鲁司特钠（montelukastsodium，结构式I)，化学名为[R-(E)]-l-[[[l-[3_[2-(7_氣_2_卩奎琳基）乙基]苯基]_3_[2_(1_羟基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫代]甲 基]环丙基乙酸钠，是美国MERK研制的选择性白三烯D4受体拮抗剂。孟鲁司特钠阻断过 敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗 过敏药，具有广阔的应用前景。孟鲁司特钠的结构式I如下：
[0003]
[0004] 在孟鲁司特钠的合成路线中，存在将羰基还原为醇后，再经拆分后得到手性醇的 方法。
[0006] 在此方法中，将导致另一个构型的手性醇无法用于后续产品，而且需要相应的手 性拆分剂，在拆分过程中存在较大的浪费问题。
[0007] 不对称催化方法（asymmetriccatalysis)是利用手性催化剂C*参与不对称催化 反应，使反应物A生成新的手性化合物B，此种技术绿色环保，成为业界研究的热点。
【发明内容】
[0008] 为此，本发明提供一种绿色环保的方法，利于不对称催化法制备孟鲁斯特纳中间 体的方法。
[0009] 为实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：
[0010] 一种孟鲁斯特纳中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0011] 提供原料甲基2-(3-(3-溴苯基）-3-氧代丙基）苯甲酸甲酯（II);
[0012] 提供金属钌络合物为催化剂A，所述催化剂A的通式为[RukL'XY]，其中，X为氯、 溴、碘或氢，Y为氯、溴、碘或BH4,L为单齿膦配体或双齿膦配体，当m为2时，L为两个相同 的单齿膦配体，当m为1时，L为一个双齿膦配体；L'为双齿氮配体；
[0013] 将原料甲基2-(3-(3-溴苯基）-3_氧代丙基）苯甲酸甲酯（II)在惰性气体保护 下，且在0-100°C的温度环境下，以溶剂C进行溶解，加入碱B搅拌lh~10h，再加入催化剂 A，继续搅拌2h~10h后，以氢气置换惰性气体，并加压至2atm~60atm，并在此压力下搅拌 至压力维持不变，从而得到产物孟鲁斯特纳中间体IV，反应式如下：
[0014]
[0015] 优选地，所述催化剂A的制备方法包括以下步骤：
[0016] (1)对二甲苯在0°C下以浓硫酸溶解后，滴加浓硝酸，先在此温度下反应lh后，再 升温至100°C后继续反应2h，反应结束后，将反应体系导入碎冰中，继续搅拌得黄色固体；
[0017] (2)将步骤⑴中得到的黄色固体以10%Pd/C为催化剂，在latm的氢气压下搅 拌4h，滤除10%Pd/C，浓缩反应液得棕黄色的油状物；
[0018] (3)将步骤⑵中得到的油状物以二氯甲烷溶解后，在0°C下滴加至Cbz-L-氨基 酸和⑶I中，室温搅拌2h后，加水淬灭，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，浓缩后得浅绿 色油状物；
[0019] (4)将步骤（3)所得的油状物以冰乙酸溶解，并回流2h后，加入48%的溴化氢搅 拌lh，降温至0 °c，过滤，得类白色固体，以碳酸氢钠洗涤后，得白色固体；
[0020] (5)将步骤⑷得到的白色固体，与S-DI0P，S-BINAP及钌氯苯在无水DMF中搅拌 4h后，浓缩除去溶剂，以正庚烷洗涤残余物得黄色固体。
[0021] 可选地，所述碱B为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇 钠、叔丁醇钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾 或碳酸氢钠。
[0022] 可选地，所述碱B和原料甲基2-(3-(3-溴苯基）-3_氧代丙基）苯甲酸甲酯（II) 之间摩尔比为10:1~20:1，优选地，摩尔比为15:1。
[0023] 可选地，所述溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、乙醚或 苯。
[0024] 可选地，所述原料甲基2-(3-(3-溴苯基）-3_氧代丙基）苯甲酸甲酯（II)和催化 剂A的摩尔比为1000:1~100000:1。
[0025] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：
[0026] 本发明主要提供了孟鲁司特钠中间体的一种不对称工艺，解决了现有工艺通过普 通的硼氢化钠还原再以手性拆分剂拆分而造成的浪费问题，使孟鲁司特钠的工艺更加绿色 环保。
【具体实施方式】
[0027] 为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施方案，对本 发明进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方案仅用以解释本发明，并不用于限 定本发明。
[0028] 本发明的一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，包括以下反应过程：
[0029]
[0030] 所述反应过程包括以下步骤：
[0031] 第一步，提供原料甲基2-(3-(3-溴苯基）-3_氧代丙基）苯甲酸甲酯（II)。
[0032] 第二步，提供金属钌络合物为催化剂A，所述催化剂A的通式为[RuUL'XY]，其 中，X为氯、溴、碘或氢，Y为氯、溴、碘或BH4,L为单齿膦配体或双齿膦配体，当m为2时，L 为两个相同的单齿膦配体，当m为1时，L为一个双齿膦配体；L'为双齿氮配体。关于催化 剂A，即金属钌络合物，本申请人在中国专利申请公开CN102083843A中详细公开了其结构 和制备方法。本申请过程中亦给出了一个制备实例：
[0033] 催化剂A的制备方法包括以下步骤：
[0034] (1)对二甲苯在0°C下以浓硫酸溶解后，滴加浓硝酸，先在此温度下反应lh后，再 升温至100°C后继续反应2h，反应结束后，将反应体系导入碎冰中，继续搅拌得黄色固体；
[0035] (2)将步骤⑴中得到的黄色固体以10%Pd/C为催化剂，在latm的氢气压下搅 拌4h，滤除10%Pd/C，浓缩反应液得棕黄色的油状物；
[0036] (3)将步骤（2)中得到的油状物以二氯甲烷溶解后，在0°C下滴加至Cbz-L-氨基 酸和⑶I中，室温搅拌2h后，加水淬灭，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，浓缩后得浅绿 色油状物；
[0037] (4)将步骤⑶所得的油状物以冰乙酸溶解，并回流2h后，加入48%的溴化氢搅 拌lh，降温至0 °C，过滤，得类白色固体，以碳酸氢钠洗涤后，得白色固体；
[0038] (5)将步骤⑷得到的白色固体，与S-DI0P，S-BINAP及钌氯苯在无水DMF中搅拌 4h后，浓缩除去溶剂，以正庚烷洗涤残余物得黄色固体。
[0039] 第三步，将原料甲基2-(3-(3-溴苯基）-3_氧代丙基）苯甲酸甲酯（II)在惰性气 体保护下，且在〇-l〇〇°C的温度条件下，以溶剂C进行溶解，加入碱B搅拌lh~10h，再加入 催化剂A，继续搅拌2h~10h后，以氢气置换惰性气体，并加压至2atm~6