一种手性α-氨基酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种手性α-氨基酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氨基酸是蛋白质的构成单元，也是十分重要的营养物质，它在人体及动物生命活 动中起着无可替代的作用[中国制药信息，2014,30(1)，11-14.]。光学活性的〇-氨基酸 具有重要的生物活性和生理功能，是抗生素等手性药物、农业化学药品、食物及合成一系列 肽的重要前体，也可以作为手性诱导剂应用于不对称合成中。
[0003]目前，氨基酸的生产在世界上已成为一个独立的产业。其主要的制备方法有微生 物发酵法、化学合成法和化学-生物酶法[发酵科技通讯，2014,43 (4).]。从理论上讲，几 乎所有氨基酸产品都能用微生物发酵法进行工业化生产，发酵法也是当前最主要的氨基酸 生产方法，但是受成本的限制，仍有多种氨基酸未能够使用该方法生产，其工艺化水平亦不 是很高。
[0004]在化学合成法中，手性中心的构建是手性氨基酸制备的关键工艺，且影响了手性 氨基酸的光学纯度和生产成本。一般构建氨基酸手性中心的方法主要有两种：一种是手性 拆分技术。手性拆分技术在手性氨基酸的制备中被广泛的研究和应用[食品与药品，2012， 14 (1)，60-64 ;浙江工业大学学报，2010, 38 (2)，134-137.]，主要有化学拆分法、膜拆分法、 色谱拆分法、酶拆分法、提取拆分法、诱导结晶法等。化学拆分法，常用的拆分剂为酒石酸、 樟脑磺酸、扁桃酸及其衍生物等，作为最常用的拆分方法，其局限性也较明显，如拆分剂和 溶剂的选择较为盲目，产物的收率和光学纯度不高，适用于手性拆分的氨基酸种类不多等； 膜拆分法、色谱拆分法和提取拆分法来拆分氨基酸，虽然分离效果好，能耗低，光学纯度高， 但是其应用范围小，产业化难；诱导结晶法利用氨基酸某一光学异构体在一定温度时较外 消旋体溶解度小，易析出的性质，加入某种异构体作为晶种，诱使与晶种相同的异构体优先 析出，达到分离的目的，该种方法适用范围小；酶拆分方法，在近几年得到了广泛的研究和 发展，生物酶在一定条件下，作用外消旋体中的一个异构体发生反应而成为非对映体，从而 将两个异构体分离，酶拆分法的优点是显而易见的，高转化率，高立体专一性，然而，其局限 性也是显而易见的，反应条件苛刻，底物浓度过低都局限了酶拆分方法产业化的发展，目前 也尚未见可用于工业生产的报道。
[0005]另一种是不对称催化合成技术。手性α-氨基酸的不对称合成是化学界研究和 关注的焦点之一，在过去几十年间，化学家对各种化学键的形成反应如C-H、C-C、C-0和 C-N键的形成反应等进行了深入系统的研究，并合成了各种各样的手性α-氨基酸[有机 化学，2007, 27 (8)，925-936 ;应用化工，2006, 35 (11)，873-878.]。不对称形成C-C键合成 手性α-氨基酸的反应有手性辅基诱导下的亲电取代反应、不对称Strecker反应、不对称 Mannich反应、甘氨酸Shiff碱类似物饱和碳原子上的不对称亲电取代反应、稀丙基烷基 化反应、Aldol反应、Diels-Alder及杂Diels-Alder反应等；不对称形成C-N键合成手性 α-氨基酸的反应有羰基化合物和二氮烯反应、叠氮化手性恶唑烷酮衍生物、α，β-不饱 和羰基化合物和氨的生物酶不对称催化反应等；不对称形成C-H键合成手性α-氨基酸的 反应有α,β-脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化催化反应、外消旋α-氨基-烷酰基乙酸 (甲）乙酯的羰基不对称还原反应等。
[0006]由于发酵法、手性拆分法及生物酶法都或多或少的存在着一定的缺陷和局 限性，在制备手性α-氨基酸工业化过程中，不对称催化合成技术显得尤为重要，特 别是随着手性催化剂如手性膦与贵金属配位催化剂[CN97196420. 3 ;CN98812155. 7 ; CN200910137791. 1]、手性双二茂铁二膦化合物催化剂[0rganometallics，1995，14(10)， 4549-4558.]、手性二亚膦酸酯催化剂[CN01819067. 6]、手性salen型化合物催化剂 [J.Am.Chem.Soc.，1990,112,2801-2803;TetrahedronLett.，1990,31，7345-7348 ;J.Am. Chem.Soc.，1991，113,6703-6704 ;Tetrahedron，1999, 55, 1063-1078.]、cinchona类手 性相转移催化剂[J.Am.Chem.Soc.，1989, 111 (6) ,2353-2355;TetrahedronLett.，1999， 40,1385-1388 ;J.Am.Chem.Soc.，1997,119(12)，1244-1245 ;Tetrahedron，2005,61， 1443-1447.]等的开发，大大提高了不对称合成的效率和应用的广泛性。
[0007] 然而，在工业化的手性α-氨基酸生产中，不对称催化合成技术的应用仍不是很 普遍，其原因有以下几点：（1)在结构简单的手性α-氨基酸的生产中，发酵法占据了绝对 的优势。在结构复杂附加值较高的手性α-氨基酸的合成中，较长的合成路线，使得综合收 率大大降低，成本增高。（2)手性催化剂的发展虽然快速，但是其价格也很昂贵，催化效率和 催化剂使用量成正比，占据了整个工艺的主成本。（3)越是高效的手性催化剂，对作用底物 和反应条件的要求越高，极易发生催化剂中毒而影响反应的进程，增加了工艺操作的难度。 (4)目前报道的许多工艺路线的适用范围较窄，往往只适合一种或几种手性α-氨基酸的 生产，实用性差，经济效益差。
[0008] 因此，工艺路线的设计、手性催化剂的筛选、使用量的降低及与作用底物的匹配， 再结合目前环保绿色化学的要求是不对称催化合成手性α-氨基酸的关键和发展趋势。
【发明内容】
[0009] 本发明针对手性α-氨基酸工业化制备中存在的缺陷，分析现有技术及相关文献 报道的产业化可行性及经济效益，选择以价廉易得的小分子氨基酸甘氨酸及其衍生物为 原料，与亲电试剂酸发生Erlenmeyer-Plochl环合反应[AppliedCatalysisA:General， 2009,352,208-213 ;0rg.ProcessRes.Dev.，2014,18,198-204 ;Biochemistry，2005, 44， 5788-5793.]，增加碳链长度，再进行水解或者醇解、删选合适的手性催化剂进行不对称催 化氢化反应，最后强酸水解制备结构复杂的高附加值的手性α-氨基酸及其衍生物。
[0010] 本发明工艺简单，生产安全稳定可靠，反应收率高，光学纯度佳，成本低，三废少， 适用范围广，可用于多种手性α-氨基酸及其衍生物的工业化生产，具有较高的经济效益 和社会价值。
[0011] 本发明具体采用如下技术方案：
[0012] -种手性α-氨基酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0013] (1)式I所示的醛与式II所示的Ν-酰基甘氨酸，在醋酐和碱的存在下，进行 Erlenmeyer-Plochl环合反应，生成式III所示的恶唑酮类化合物；
[0014] 所述的碱优选为醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙、醋酸铅、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳 酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的反应温度优选为40~120°C;所述式I所示的醛与式II所示的N-酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比优选为1 :0. 7~1. 5 :1~5 :0. 7~ 1. 5 ；
[0015]
[0016] 其中：?为氢、C1~C5的烷基、C3~C6的环烷基、含有1~2个选自N、0和/或 S杂原子的3~6元的杂环或苯基，所述苯基中1-3个Η可各自独立地被卤素、C1~C4的 烷基、烷氧基、羟基、苯基、硝基或CF3取代，含有0~3个选自Ν、0和S杂原子的5~15元 芳香环，所述芳香环可随意被下列〇~3个取代基任意取代：C1~C4的烷基、烷氧基、卤素、 硝基、CF# ;
[0017] 私为(：1~C4的烷基或苯基，所述苯基中1-3个Η可各自独立地被C1~C4的烷 基、苯基、卤素、硝基或CF3取代；（2)将步骤（1)所得的恶唑酮类化合物（式III)在催化剂 作用下，进行水解或醇解，得到式IV所示的烯氨酸酯类化合物；
[0018] 所述的催化剂优选为金属钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠或醇钾；所述催化剂的投 料质量优选为式III所示恶唑酮化合物质量的〇. 1%~25% ;所述的醇解中的醇优选为甲 醇、乙醇、叔丁醇或苄醇；所述的水解或者醇解中的水或者醇的体积用量以底物式III所示 恶挫酮化合物的质量计优选为2~6mL/g;所述的反应温度优选为20~100°C;
[0019]
[0020] 其中：iaPR2的定义同上；R3为氢、甲基、乙基、叔丁基或苯基；
[0021] (3)将步骤（2)所得的式IV所示的烯氨酸酯类化合物，在过渡金属-手性双膦配 体络合物催化剂的作用下，进行不对称氢化反应，得到式V所示的手性氨基酸酯类化合物；
[0022] 所述的过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂为过渡金属-联萘类手性双膦配体 络合物催化剂、过渡金属-手性双膦杂环类配体络合物催化剂、过渡金属-手性螺环型双 氧膦配体络合物催化剂、过渡金属-手性二茂铁类双膦配体络合物催化剂；所述的过渡金 属-手性双膦配体络合物催化剂与底物式（IV)所示烯氨酸酯化合物的投料物质的量之比 为1 :8, 000~150, 000 ;所述的反应条件，其中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或 四氢呋喃，其体积用量以底物IV所示的烯氨酸酯化合物的质量计为3~7mL/g;反应温度 为30~100°C;反应体系中氢气压力为0· 5~5.OMPa;
[0023]
[0024] 其中：&、私和R3的同上；
[0025] (4)将步骤（3)所得式V所示的手性氨基酸酯类化合物，在加热回流的强酸水溶液 中进行水解反应，得到式VI所示的手性α-氨基酸化合物及其酸盐；
[0026]
[0027] 其中：?定义同上。
[0028] 本发明所述的合成方法，步骤（1)中，所述的碱进一步优选为醋酸钾、醋酸钠或醋 酸钙；所述的反应温度进一步优选为60~100°C;进一步优选所述的式I所示的醛与式II 所示的N-酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比为1 :0. 9~1. 2 :2~4 :0. 9~1. 3。
[0029] 步骤（2)中，进一步优选所述的催化剂的投料质量是式III所示恶唑酮化合物的 1% ~10%〇
[0030] 步骤（3)中，进一步优选所述的反应体系中氢气压力为1.0~3.OMPa;优 选所述的过渡金属-手性双膦配体络合物催化剂为[Rh((S)-xy1-BINAP) (cod) ]BF4、 [Rh((S)-i-Pr-DuPhos) (cod)]BF4、[Rh((S)-SpirOP) (cod)]BFdP[Rh((R)-xyl-BINAP) (cod)]BF4、[Rh((R)-i_Pr-DuPhos) (cod)]BF4、[Rh((R)-SpirOP) (cod)]BF4;优选所述的过 渡金属一手性双膦配体络合物催化剂与底物式（IV)所示烯氨酸酯化合物的投料物质的量 之比为1 :50, 000~120, 000 ;优选所述的反应温度为50~80°C。
[0031] 步骤（4)中，进一步优选所述的强酸水溶液为20wt%~30wt%盐酸水溶液、 25wt%~40wt%硫酸水溶液、15wt%~35wt%磷酸水溶液。
[0032] 本发明所述的手性α-氨基酸（式VI)，即可以为（S)-a-氨基酸（式VIA)及其 酸盐，也可以为（R)-a-氨基酸（式VIB)及其酸盐，其化学纯度和光学纯度均在99.0%以 上（HPLC)。
[0033]
[0034] 同理，
[0035] 式III所示的恶唑酮类化合物，要求其化学纯度在99. 0%以上（HPLC)。
[0036]