一种(r)-2-(n-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法

文档序号:9574057阅读:1011来源:国知局
一种(r)-2-(n-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种沙库比曲(Sacubitril,AHU-337)中间体的制备方法,具体涉及 一种(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法。
【背景技术】
[0002] LCZ696是由诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物,或是第一个试验成 功的ARNI抑制剂类药物。ARNI抑制剂是一种血管紧张素抑制剂,但其同时可以增强内源性 利钠肽(血管扩张剂)的作用。LCZ696结合了诺华的代文(Diovan,通用名:缬沙坦)和实 验性药物Sacubitril(AHU-377)两种组分,Diovan可改善血管舒张,刺激身体排泄钠和水, Sacubitril则具有阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制,两者通过反应连接在一 起共同发挥药理作用,因而该药具有血管紧张素II受体与脑啡肽酶的双重抑制作用,临床 表现出独特的作用模式,被认为能够减少衰竭心脏的应变,优于标准药物的降压作用,并获 得美国FDA和欧盟EMEA的快速通道审评资格。业界普遍认为LCZ696将会带来传统心衰治 疗方案的革新。
[0003] Sacubitril(AHU-377)的化学名为:4-[((2S,4R)-1-((1,Γ-联苯)-4-基)-5-乙 氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基]-4-氧代丁酸(X),其结构式如下:
[0004]
[0005] Sacubitril(AHU-377)的制备方法已有较多的研究报道,其中专利US5217996、 W02008031567、W02010136474 和W02012025501 等报道了一种以(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨 基)联苯丙醇为原料,经醇氧化成醛、Witting反应、碱水解、不对称氢化、脱保护乙酯化和 酰胺化反应合成目标产物,具体内容如下式所示:
[0006]
[0007] 根据上述报道,原料(R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇是制备 Sacubitril(AHU-377)的关键中间体,其为一种手性联苯氨基醇类化合物,可以通过对 (R)-联苯丙氨酸及其酯进行羧基或羧酸酯还原反应制备相应的醇,再通过氨基保护得到目 标产物。
[0008] (R)-联苯丙氨酸及其酯的制备方法主要有以下三种:
[0009] (1)以D-酪氨酸为原料,通过氨基保护、羧基甲酯化、羟基三氟甲磺酸活化、 Suzuki反应生成D-(N-叔丁氧羰基)联苯氨酸甲酯(J.Med.Chem. 1995, 38, 1689-1700.), 具体内容如下式所示:
[0010]
[0011] 该方法采用昂贵的非天然的D-酪氨酸作为原材料,成本高,同时,使用的物料三 氟甲磺酸酐不仅价格高昂,而且活性极强,为强腐蚀性的易燃化合物,生产操作要求极高; 使用的苯硼酸为有毒有害试剂,对环境污染大。
[0012] (2)以联苯甲醛和N-酰基甘氨酸为原料,通过Erlenmeyer-Plochl环合,水解和氢 化得到非手性的N-酰基联苯丙氨酸(W02011035569,CN200810200404),再通过手性胺进行 拆分得到手性N-酰基联苯氨酸(W02010081410),具体内容如下所示:
[0013]
[0014] 该方法虽然原辅料简单易得、成本低廉,但是使用传统的拆分方法来合成手性联 苯氨基酸,收率低,路线长,成本高,竞争力弱。
[0015] (3)以联苯甲醛和乙内酰脲为起始原料,经过Schiff碱反应、催化加氢、生物酶拆 分,得到手性联苯丙氨酸(CN200780002319.6),具体内容如下所示:
[0016]
[0017] 该工艺虽然得到产物的光学纯度在99. 5%以上,但是生物酶法拆分技术对反应条 件要求高,需要严格控制反应pH值,且底物浓度低,大生产难。而且生物活性酶Alkalase 价格昂贵,成本高。
[0018] 此外,专利W02014032627中报道了以溴代联苯为原料,先经过格氏反应,再和手 性的环氧丙烷反应、然后氨化、氨基保护化得到目标产物(R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基)联苯 丙醇,具体内容如下式所示:
[0019]
[0020] 该方法路线短,原辅料价格相对低廉,但是在氨化步骤中使用大量的有毒有害试 剂三苯基膦,环境污染大。同时,格氏试剂活性强,反应操作要求高,大生产难。
[0021] 由此看出,现有的制备方案并不能很好地解决目标化合物的合成。由于,受到原材 料、成本、设备和环保等诸多方面的限制,不易工业化。分析现有工艺路线的优缺点,运用现 代不对称催化技术,设计和开发出简易、经济环保以及便于工业化的新合成路线,对于该目 标化合物的经济技术发展具有重要意义。

【发明内容】

[0022] 本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷,分析相关文献报道的产业化可行性 及经济效益,选择以下工艺路线进行产业化研究,其路线包括以下步骤:采用联苯甲醛和 N-酰基甘氨酸为原材料,经过Erlenmeyer-Plochl环合反应、水解或醇解、不对称氢化得到 (R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯;(R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯经过酸水解、还原、氨基保护或 者先还原、再酸水解、氨基保护或者直接还原得到目标产物(R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基)联 苯丙醇。该工艺路线具有原料易得、工艺简洁、生产安全稳定可靠、收率高、光学纯度高、成 本低的特点,适合工业化生产。
[0023] 本发明具体采用如下技术方案:
[0024] -种如式(I)所示的(R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法,所述制 备方法按如下步骤进行:
[0025]
[0026] (l)Erlenmeyer-Plochl环合:在氮气保护下,式(II)所示的联苯甲醛与式(III) 所示的N-酰基甘氨酸,在醋酐和碱的存在下发生Erlenmeyer-Plochl环合反应合成式(IV) 所示的恶唑酮化合物;
[0027] 所述的碱优选为醋酸钠或醋酸钾;所述的反应温度优选为85~100°C ;所述联苯 甲醛与N-酰基甘氨酸、醋酐、碱的投料物质的量之比优选为1 :0. 7~1. 5 :1~5 :0. 8~ 1. 5;
[0028]
[0029] 其中,R1为甲基、苯基或叔丁氧基;
[0030] (2)水解或醇解:步骤(1)所得的式(IV)所示的恶唑酮化合物,经由水解或者醇 解得到式(V)所示的N-酰基联苯丙烯氨酸或酯;
[0031] 所述的水解试剂优选为0. lwt%~10wt%氢氧化钠水溶液或0. lwt%~10wt% 氢氧化钾水溶液;所述的醇解试剂优选为0.lwt%~10wt%甲醇钠甲醇溶液或0.lwt%~ 10wt%乙醇钠乙醇溶液;所述的反应温度优选为40~KKTC;所述的水解试剂或者醇解试 剂的体积用量以底物式(IV)所示恶唑酮化合物的质量计优选为3~5mL/g;
[0032]
[0033] 其中,R1为甲基、苯基、叔丁氧基;R2为氢、甲基或乙基;
[0034] (3)不对称氢化:步骤(2)所得的式(V)所示的N-酰基联苯丙烯氨酸或酯在铑 金属-双膦配体催化剂催化下,在有机溶剂中发生不对称氢化反应,得到式(VI)所示的 (R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯;
[0035] 作为优选方案,所述的反应温度为30~100°C;反应体系中氢气压力为0. 5~ 3.OMPa;所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃;所述的反应溶 剂的体积用量以底物式(V)的质量计为4~6mL/g;所述的铑金属-双膦配体催化剂 为(R)-[RhcodTCFP]BF4、[Rhcod(R)-DuanPhos]BF4、[Rhcod(R)-TangPhos]BF4、 [Rhcod(R)_DuPhos]BF4、[Rhcod(R)_PhanePhos]BF4、[(R)-BinapRuClbenzene]Cl、 [(R)-PPhosRuCl(p-cymene)]Cl、[(R)-xyl_PPhosRuCl(p_cymene)]Cl;所述的铭金属-双 膦配体催化剂与底物式(V)所示N-酰基联苯丙烯氨酸或酯化合物的投料物质的量之比为 1 :10, 000 ~120, 000 ;
[0036]
[0037] 其中,R1为甲基、苯基或叔丁氧基;R2为氢、甲基或乙基;
[0038] 步骤(3)所得式(VI)所示的(R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯,经水解、还原、氨基保 护,得到所述式(I)所示的(R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇。
[0039] 进一步,本发明所述的合成方法按如下步骤进行:
[0040] 步骤⑴~(3)与上述相同;
[0041] (4-a)水解:步骤(3)所得的式(VI)所示的(R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯在强酸 水溶液存在下回流水解,合成(R)-联苯丙氨酸(式VII);
[0042] 所述的强酸水溶液为5wt%~30wt%的盐酸水溶液或10wt%~40wt%的硫酸水 溶液;所述的强酸水溶液的体积用量以底物式(VI)的质量计为4~6mL/g;
[0043]
[0044] (5-a)还原:步骤(4-a)所得的式(VII)所示的(R)_联苯丙氨酸在硼氢化钠/ 金属盐体系或者硼氢化钾/金属盐体系作用下进行羧基还原反应合成式(VIII)所示的 (2R)-氨基联苯丙醇;
[0045] 所述的金属盐体系为碱土金属氯化物、镧系金属氯化物或过渡金属氯化物;所述 羰基还原反应所用的有机溶剂为四氢呋喃或甲醇;所述羰基还原反应在回流温度条件下进 行;所述的硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金属盐体系中硼氢化钠或者硼氢化钾与 金属盐的投料物质的量比为1 :〇. 1~1,优选1 :〇. 5 ;所述羰基还原反应底物式(VII)与硼 氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金属盐体系的投料物质的量比为1 :1~5 ;所述的有 机溶剂的体积用量以底物式(VII)的质量计为8~12mL/g;
[0046]
[0047] (6)氨基保护:步骤(5-a)所得的式(VIII)所示的(2R)_氨基联苯丙醇在碱性条 件下,在有机溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应,合成最终产物式(I)所示的(R)-3_(N-叔丁氧 幾基氣基)联苯丙醇;
[0048] 所述碱性条件所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或4-二甲氨 基吡啶;所述的有机溶剂为水、二氯甲烷或四氢呋喃;所述步骤(6)的反应温度为0~30°C; 所述式(VIII)所示的(2R)_氨基联苯丙醇作为反应底物与碱、二碳酸二叔丁酯的投料物质 的量之比为1 :1~5 :1
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