一种米格列奈钙的制备新方法

文档序号:9574072阅读:753来源:国知局
一种米格列奈钙的制备新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及降糖药物的制备方法,具体来说是一种以(S)-2-苄基丁二酸为原料 制备米格列奈钙的方法。
【背景技术】
[0002] 米格列奈f丐(MitiglinideCalcium),化学名为双(2S)-2-苄基-3-(cis-六氢异 吲哚啉-2-羰基)-丙酸一钙二水合物,是由日本橘生制药公司开发的一种II型糖尿病治疗 药物。相对于传统的糖尿病治疗药物,具有起效更快,半衰期短,疗效更强等优点,既有利于 降低糖尿病患者的餐后血糖,又可避免持续降糖引发的血糖过低,有"体外胰腺"之美称。其 结构式如下:
[0003]
[0004] 文献报道的合成方法多以(S)-2_苄基丁二酸为原料,按照合成路线的不同主要 可分为活性酯法、酰胺法和酸酐法。
[0005] 活性酯法:1998年Yamaguchi等,2009年曹小辉等报道了活性酯法制备米格列奈 钙的方法。
[0006]
[0007] 该方法以(S)-2_苄基丁二酸为原料,与羟基化合物反应生成二元活性酯,活性酯 与顺式全氢异吲哚发生选择性酰胺化反应;再在碱性条件下水解、成盐得产品米格列奈钙。 该方法具有较好的区域选择性,但反应步骤多,操作过程繁琐,产品收率低;再者,合成中要 用到较多辅助原料,合成成本高。因而,此条路线不适合工业化生产。
[0008] 酰胺法:专利CN1844096A报道了酰胺法制备米格列奈钙的方法。
[0010] 该方法以⑶-2-苄基丁二酸为原料,与咪挫、顺式全氢异吲哚经"一锅法"反应得 到米格列奈酸;再经成盐得产品米格列奈钙。"一锅法"避免了中间体的分离与提纯,简化了 实验操作,但二元酰胺活性差,与顺式全氢异吲哚酰胺化反应收率较低。另外,该方法同样 存在用到较多辅助原料而成本较高的问题,而且事实上所得产品中仍存在异构体副产物。
[0011] 酸酐法:专利CN1680321A、CN102101838A报道了酸酐法合成米格列奈钙的方法。
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[0013] 该方法以(S)-2_苄基丁二酸为原料,在乙酸酐条件下脱水生成(S)-2_苄基丁二 酸酐,酸酐与顺式全氢异吲哚发生酰胺化反应生成米格列奈酸;再经成盐得产品米格列奈 钙。该方法工艺简洁,不足之处是酰胺化反应步骤区域选择性差,所得产品存在异构体副产 物,产品纯化困难。这也是该法虽然路线简洁,成本低,但没有工业化的原因。所以,如果提 高了该法酰胺化反应的区域选择性,或把酰胺化的副产物分离出来,提高产物纯度,最终得 到合格产品,则该法无论从工艺简洁方面,还是原料成本方面都优于活性酯法与酰胺法。

【发明内容】

[0014] 本发明的目的在于克服上述已有米格列奈钙制备方法的不足,对现有酸酐法进行 改进与优化,即对酰胺化产物米格列奈酸a及其异构体副产物b进行分离纯化,进一步将异 构体副产物b转化为米格列奈酸a,由所得米格列奈酸a制备目标产物米格列奈酸钙。提供 了一种工艺简洁,生产成本低,收率高,副产物异构体可控的米格列奈钙的制备新方法。
[0015] 为了实现上述目的,本发明的技术方案包括如下步骤:
[0016] (1)以(S)-2_苄基丁二酸为原料,乙酸酐存在下,非质子溶剂中加热脱水生成 (S)-2-苄基丁二酸酐;
[0017] (2) (S)-2-苄基丁二酸酐与顺式全氢异吲哚经酰胺化反应生成米格列奈酸a及其 异构体副产物b;
[0018] (3)利用米格列奈酸a与其异构体副产物b在非质子溶剂中溶解度的差异,将米格 列奈酸a与其异构体副产物b分离;
[0019] (4)在非质子溶剂中加热将米格列奈酸的异构体b部分转化为米格列奈酸a,冷却 滤出未转化的米格列奈酸的异构体b;采用前述方法,再将滤出的未转化的米格列奈酸的 异构体b部分转化为米格列奈酸a,分出b,如此转化、分离3~5次,合并滤液,脱溶剂得米 格列奈酸a;
[0020] (5)所得米格列奈酸a,经酸碱成盐、盐交换得产品米格列奈钙。
[0021] 所述步骤⑴中使用的非质子溶剂是指甲苯或异丙醚,优选甲苯。
[0022] 所述步骤(2)中的反应温度优选-10~5°C;顺式全氢异吲哚与(S)-2-苄基丁二 酸酐摩尔量比优选1. 05~1. 15。
[0023] 所述步骤⑶中非质子溶剂是指苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯中的一种,或多 种的混合溶液。优选乙酸乙酯。
[0024] 所述步骤(4)中非质子溶剂是指苯、甲苯、二甲苯中的一种,或多种的混合溶液。 优选甲苯。
[0025] 所述步骤(4)中米格列奈酸的异构体b转化为米格列奈酸a反应是个平衡反应, 每次只能部分转化,所以要多次转化,分离。
[0026] 所述步骤⑷中米格列奈酸的异构体b转化为米格列奈酸a反应温度为 50_180°C。优选在溶剂回流温度下进行。
[0027] 所述步骤(5)中所得米格列奈酸a包括步骤(3)、步骤(4)得到的米格列奈酸a。
[0028] 有益效果:该法与现有酸酐法工艺相比,产品纯度明显提高,与活性酯法和酰胺法 相比,工艺简洁,收率高,生产成本低。
【具体实施方式】
[0029] 以下结合具体实施例对本申请进行示例性说明和进一步理解,但实施例仅作为例 子给出,不视为本发明的全部技术方案,不是对本发明总的技术方案的限定。凡具有相同或 相似技术特征,简单改变或替换的,均属本发明保护范围。
[0030] 实施例1
[0031] (1) (S)-2-苄基丁二酸酐的制备
[0032] 在100mL三口烧瓶中依次加入(S)-2-苄基丁二酸30.40g(0. 16mol),20mL乙酸 酐,60mL甲苯,搅拌回流反应lh,反应完毕,冷却结晶、过滤、干燥得白色片状晶体25. 39g。
[0033] (2) (S) -2-苄基丁二酸酐酰胺化
[0034] 将(S)-2-苄基丁二酸酐 25. 39g(0. 13mol),300mL二氯甲烷依次加入 500mL三口 烧瓶中。在-10~5°C条件下,缓慢滴加顺式全氢异吲哚17. 54g(0. 14mol)的二氯甲烷溶 液(20mL),搅拌反应4h,反应结束。反应液用0. 5mol/L的HC1溶液(lOOmLX2)洗涤,然后 用100mL饱和食盐水洗涤。有机相用50g无水硫酸钠干燥过夜。过滤,滤液脱溶剂得淡黄 色油状粘稠物41. 63g。
[0035] (3)米格列奈酸a及其副产物异构体b的分离
[0036] 常温下,在步骤(2)所得油状粘稠物41. 63g(0. 13mol)中加入160mL乙酸乙酯,搅 拌,有固体析出。过滤,得白色固体16. 15g,为异构体副产物b,滤液脱溶剂得油状粘稠物 25. 03g,为米格列奈酸a。
[0037] (4)异构体副产物b异构化为米格列奈酸a
[0038] 在步骤(3)所得16. 15g(0. 05mol)异构体副产物b中加入170mL甲苯,加热回流 3h。冷却结晶,过滤,滤液保留,所得固体异构体副产物再加甲苯回流反应,重复上述步骤三 个循环过程;合并每个过程所得滤液,滤液脱溶剂得油状粘稠物米格列奈酸a14. 53g。
[0039] (5)米格列奈钙的制备
[0040] 将步骤(3)、⑷得到的米格列奈酸a合并,总计39. 56g(0. 125mmol),用30mL无水 乙醇溶解。常温下,搅拌滴加20mL氢氧化钠(5. 20g,0. 13mol)的水溶液。搅拌反应0. 5h, 向反应体系中加入500mL水,再缓慢滴加30mL氯化钙(16. 67g,0. 15mol)的水溶液,剧烈搅 拌反应2h。反应结束,过滤、干燥得米格列奈钙粗产品40. 32g。以95%乙醇重结晶得米格 列
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