色胺酮新衍生物、合成方法及其药用用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及色胺酮新衍生物、合成方法及其药用用途。
【背景技术】
[0002] 色胺酮（Fig. 1)，属于吲哚喹唑啉类生物碱，化学名为吲哚[2, Ι-b]喹唑 啉-6, 12-二酮（indolo[2, l-b]quinazolin_6, 12-dione)，是中药青黛和大青叶及其药用 植物马蓝（Strobilanthes cusia)、寥蓝（Polygonum tinctorum Lour)和務蓝（Isatis Einetorial)的主要成分之一。色胺酮及其衍生物具有良好的抗菌、抗炎及抗癌等作用。
[0003]
[0004] Fig. 1色胺酮的结构。
[0005] 色胺酮的天然来源很少，主要通过合成得到。色胺酮及其衍生物的合成方法主要 是以吲哚醌及其取代的吲哚醌和靛红酸酐及其取代的靛红酸酐为原料合成。吲哚醌衍生物 商业来源较易，也可通过Sandmeyer法合成吲哚醌苯环上任意位点有取代基的衍生物。然 而，靛红酸酐衍生物不易得到，因而色胺酮1-4位衍生物较难得到。本课题组曾研究了色胺 酮生物合成过程，证实其生物合成前体是吲哚醌和邻氨基苯甲酸，并通过仿生合成得到了 色胺酮及其衍生物。
【发明内容】
[0006] 为克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供色胺酮新衍生物及其药用用 途。色胺酮结构简单，生物活性广泛，对其进行结构修饰与改造有可能发现活性更好，生物 利用度高，有可能成药的新衍生物，因此，色胺酮是药物研发中的理想先导化合物。虽然已 经报道了大量的色胺酮及其衍生物的合成和抗肿瘤、抗菌等活性，但是至今没有相关的药 物上市，为了发现生物活性更好的色胺酮新衍生物，以便为新药开发提供基础；本发明的目 的就是提供新的具有抗肿瘤、抗菌活性的色胺酮衍生物；本发明采用仿生合成路线，合成了 一系列色胺酮衍生物，并进一步在7位引入脂肪胺和小杂环，得到一系列新衍生物；采用仿 生合成的方法，避免了使用靛红酸酐衍生物，原料廉价易得，反应条件温和，产率高，操作简 单；所合成的色胺酮新衍生物具有较好的抑制肿瘤细胞系和抗炎、抗菌活性。
[0007] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：色胺酮新衍生物，具有如下结构通 式：
[0008]
[0009] 其中，R为1-4位上n(n= 0-4)个各自独立的取代基，&为8-10位上n(n= 0-3) 个各自独立的取代基，R，Ri=卤素，硝基，胺基，羟基，烷基，烷氧基，芳基；R2 =吗啉，哌啶， N-甲基哌啶，哌嗪，异哌啶酸，1-(2-吡啶基）哌嗪，二甲胺，二乙胺，1-(2-羟乙基）哌嗪， 1-(2-呋喃甲酰基）哌嗪。
[0010] 当R，R3为氢，R% 8-氟，R2为氯时，所述的色胺酮新衍生物为式1所述的衍生物 2a;当R，&为氢，R2为氟，R3为氯时，所述的色胺酮新衍生物为1所述的衍生物2b:
[0011]
[0012] 当R为3-氯，&和1?3为氢，R2为氟时，所述的色胺酮新衍生物为式2所述的衍生 物4 :
[0013]
[0014] 当R为3-氯，RdPR3为氢，R2为氯时，所述的色胺酮新衍生物为式3所述的衍生 物5 :
[0015]
[0016] 当R为3-氯，&为氯，R2为氟，R3为氢时，所述的色胺酮新衍生物为式4所述的衍 生物6a;当R为3-氯，&为氢，R2为氟，R3为氯时，所述的色胺酮新衍生物为式4所述的衍 生物6b:
[0017]
[0018] 当R为1，2-氯，&为氯，R2为氟，R3为氢时，所述的色胺酮新衍生物为式5所述的 衍生物7 :
[0019]
[0020] 当R为1，2-氯，&，R2,R3为氢时，所述的色胺酮新衍生物为式6所述的衍生物8 :
[0021]
[0022] 当R为1，2-氯，札和R3为氢，R2为氯时，所述的色胺酮新衍生物为式7所述的衍 生物9 :
[0023]
[0024] 当R为1-氯和2-氟，&，R2,R3为氢时，所述的色胺酮新衍生物为式8所述的衍生 物10 :
[0025]
[0026] 当R为1-氯和2-氟，&和R3为氢，R2为氯时，所述的色胺酮新衍生物为式9所述 的衍生物11 :
[0027]
[0028] 当R为1-氯和2-氟，&和R3为氢，R2为氟时，所述的色胺酮新衍生物为式10所 述的衍生物12 :
[0029]
[0030] 当R为1-氯和2-氟，&为氯，R2为氟，R3为氢时，所述的色胺酮新衍生物为式11 所述的衍生物13a;当R为1-氯和2-氟，&为氢，R2为氟，R3为氯时，所述的色胺酮新衍生 物为式11所述的衍生物13b:
[0031]
[0032] 当R为1-氯和2-氟，&，R2为氯，R3为氢时，所述的色胺酮新衍生物为式12所述 的衍生物14a;当R为1-氯和2-氟，&为氢，R2,R3为氯时，所述的色胺酮新衍生物为式12 所述的衍生物14b:
[0033]
[0034] 当R和R3为氢，R 7-哌啶-1-基，R2为氯时，所述的色胺酮新衍生物为式13所 述的衍生物15 :
[0035]
[0036] 当R和R3为氢，R 7-哌嗪-1-基，R2为氯时，所述的色胺酮新衍生物为式14所 述的衍生物16 :
[0037]
[0038] 当R和R3为氢，R 7-吗啉-1-基，R2为氯时，所述的色胺酮新衍生物为式15所 述的衍生物17 :
[0039]
[0040] 当R和R3为氢，R% 7- (4-甲基）哌嗪-1-基，R2为氯时，所述的色胺酮新衍生物 为式16所述的衍生物18 :
[0041 ]
[0042] 当R和R3为氢，R:为7-(4-(2-轻乙基）哌嗪-1-基，R2为氯时，所述的色胺酮新 衍生物为式17所述的衍生物19 :
[0043]
[0044] 当R和R3为氢，R7- (4- (2-吡啶基））哌嗪-1-基，R2为氯时，所述的色胺酮新 衍生物为式18所述的衍生物20 :
[0045]
[0046] 当1?和R3为氢，R为7-(N，N-二甲基）氨基，R2为氯时，所述的色胺酮新衍生物为 式19所述的衍生物21 :
[0047]
[0048] 当R和R3为氢，R为7- (N，N-二乙基）氨基，R2为氯时，所述的色胺酮新衍生物为 式20所述的衍生物22 :
[0049]
[0050] 当R和R3为氢，R 7-哌啶-1-基，R2为氟时，所述的色胺酮新衍生物为式21所 述的衍生物23 :
[0051]
[0052] 当R和R3为氢，R 7-哌嗪-1-基，R2为氟时，所述的色胺酮新衍生物为式22所 述的衍生物24 :
[0053]
[0054] 当R和R3为氢，R 7-吗啉-1-基，R2为氟时，所述的色胺酮新衍生物为式23所 述的衍生物25 :
[0055]
[0056] 当MPR3为氢，RA7-(4-甲基）_哌嗪-1-基，R2为氟时，所述的色胺酮新衍生 物为式24所述的衍生物26 :
[0057]
[0058] 当1?和R3为氢，R为7-(4-(2-羟乙基））哌嗪，R2为氟时，所述的色胺酮新衍生物 为式25所述的衍生物27 :
[0059]
[0060] 当R和R3为氢，R#7- (4- (2-吡啶基））哌嗪-1-基，R2为氟时，所述的色胺酮新 衍生物为式26所述的衍生物28 :
[0061]
[0062]当R和R3为氢，R 7- (3-甲酸）哌啶-1-基，R2为氟时，所述的色胺酮新衍生物 为式27所述的衍生物28 :
[0063]
[0064] 当尺和R3为氢，R为7_(N，N-二甲基）氨基，R2为氟时，所述的色胺酮新衍生物为 式28所述的衍生物30 :
[0065]
[0066] 当R和R3为氢，R为7- (N，N-二乙基）氨基，R2为氟时，所述的色胺酮新衍生物为 式29所述的衍生物31 :
[0067]
[0068] 当R，R2,R3为氢，R为7-哌啶-1-基时，所述的色胺酮新衍生物为式30所述的衍 生物32 :
[0069]
[0070] 当R，R2,R3为氢，R为7- (4- (2-羟乙基））哌嗪-1-基时，所述的色胺酮新衍生物 为式31所述的衍生物33 :
[0071]
[0072] 当R，R2,R3为氢，R为7- (4- (2-吡啶基））哌嗪-1-基时，所述的色胺酮新衍生物 为式32所述的衍生物34 :
[0073]
[0074] 当R和R3为氢，R% 7-哌啶-1-基，R2为甲基时，所述的色胺酮新衍生物为式33 所述的衍生物35 :
[0075]
[0076] 当R和R3为氢，R% 7-哌嗪-1-基，R2为甲基时，所述的色胺酮新衍生物为式34 所述的衍生物36 :
[0077]
[0078] 当R和R3为氢，R# 7-吗啉-1-基，R2为甲基时，所述的色胺酮新衍生物为式35 所述的衍生物37 :
[0079]
[0080] 当R和R3为氢，R% 7- (4-甲基）哌嗪-1-基，R2为甲基时，所述的色胺酮新衍生 物为式36所述的衍生物38 :
[0081]
[0082] 当尺和私为氢，1^为7-(4-(2-羟乙基））哌嗪-1-基，1?2为甲基时，所述的色胺酮 新衍生物为式37所述的衍生物39 :
[0083]
[0084] 当1?和私为氢，1^为7-(4-(2-吡啶基））哌嗪-1-基，1?2为甲基时，所述的色胺酮 新衍生物为式38所述的衍生物40 :
[0085]
[0086] 当R，R3为氢，R7-(N，N-二甲基）氨基-1-基，1?2为甲基时，所述的色胺酮新衍 生物为式39所述的衍生物41 :
[0087]
[0088] 当R，R3为氢，R7- (2-呋喃甲酰基）哌嗪-1-基，R2为氯时，所述的色胺酮新衍 生物为式40所述的衍生物42 :
[0089]
[0090] 当R，R3为氢，R 7- (2-呋喃甲酰基）哌嗪-1-基，R2为氟时，所述的色胺酮新衍 生物为式41所述的衍生物43 :
[0091]
[0092] 所述的色胺酮新衍生物为活性成分的药物组合物。
[0093] 所述的色胺酮新衍生物为原料药的药物制剂。
[0094] 所述的色胺酮新衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0095] 所述的色胺酮新衍生物在制备治疗炎症药物中的应用。
[0096] 所述的色胺酮新衍生物在制备治疗抗菌药物中的应用。
[0097] 所述的的药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、滴丸剂、微丸剂、口服液、水 针剂、输液剂、粉针剂或冻干粉针剂。
[0098] 色胺酮衍生物的合成方法：
[0099] 邻氨基苯甲酸（或其衍生物）0·Olmol加入装有回流冷凝器、磁子、温度计的三颈 瓶中，加入甲苯15mL，干燥的S0C12 3mL，回流1. 0h，停止反应；减压旋转蒸发除去溶剂和多 余的S0C12，再往烧瓶中加入0.OlmoL的吲哚醌（或其衍生物）和15mL的二氯甲烷，继续回 流反应l.〇h，冷却至室温，过滤，得到黄色固体色胺酮（或其衍生物）；用甲醇洗涤，二氯甲 烷或甲苯重结晶，以此方法合成色胺酮及衍生物2-14 ;
[0100] 色胺酮衍生物15-43的合成：
[0101] 称取7-取代的氯色胺酮10μmol和哌啶（或其他杂环、脂肪胺等）10μmol，加入 N-甲基吡咯烷酮（NMP)5mL，70°C反应2.0h，反应结束后冷却，反应液中加入适量甲醇，静 置，过滤，滤饼用甲醇洗剂，得到色胺酮衍生物，以此方法合成色胺酮衍生物15-43。
[0102] 色胺酮衍生物的活性测试：
[0103] 1)MTT实验：
[0104] 处于对数生长期的A549 (HCT116或MDA-MB-231)细胞按合适密度接种至96孔培 养板中，每孔15yL，放置于5%C02、37恒温培养箱中，培养过夜后，按照100μΜ、50μΜ、 25μΜ、12. 5μΜ、6. 25μΜ、3. 125μΜ及1. 56μΜ7个浓度，每个浓度3个重复孔加药，并设空 白对照，DMSO对照及阳性对照（吉非替尼或者喜树碱），24h后加入5mg/mL的ΜΤΤ(20μL/ 孔），继续培养4.Oh。弃去培养上清，然后加入DMSO(200μL/孔），用酶标仪在490nm测定 每孔吸光度值，计算对肿瘤细胞抑制率。
[0105] 采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率:
[0106] 细胞抑制率=(实验组0D值-DMS0对照组0D值）/空白对照组0D值X100% ; 然后采用SPSS19. 0计算IC5。值。
[0107] 2)抗菌实验：
[0108] 将培养好的单克隆菌接种到96孔板中，加入各种浓度的药物，测量药物对接入菌 种的抑制活性大小，得到最小抑菌浓度。
[0109] 本发明的有益效果是：
[0110] 本发明设计并合成了一系列色胺酮新衍生物，且合成方法简便，与大量报道的色 胺酮衍生物相比，此类化合物溶解度相对于色胺酮提高，对于肿瘤细胞有很好的抑制活性， 对黄色葡萄球菌Mu50,金黄色葡萄球菌RN4220和金黄色葡萄球菌NewmanWT菌具有较强的 杀菌作用，具有开发为抗肿瘤、抗菌及抗炎药物的潜力。
【附图说明】
[0111] 图1为本发明的化合物1-14对A549的抑制活性结果柱状图。
[0112] 图2为本发明的15-43对A549,HCT116,MDA-MB-231的抑制活性结果柱状图。
[0113] 图3为本发明的化合物1，2, 3, 4, 7, 13, 14对金黄色葡萄球菌Mu50,RN4220和 Newman的抑制活性结果柱状图。
[0114] 图4为本发明的化合物对于Mu50抑制效果图，化合物浓度均为lmg/mL;其中图4a 中上方为化合物3,6, 7, 22对Mu50抑制效果图；对下方为化合物14, 28, 29, 30对Mu50抑制 效果图；图4 (b)为化合物1，4,13和DMS0对Mu50抑制效果图；图4 (c)为阳性对照万古霉 素的抑制效果图，图4(d)为化合物2, 3,13对Mu50抑制效果图。
[0115] 图5为本发明的RN4220抑制效果图，浓度均为lmg/mL;其中图5(a)中上方为化 合物1-4,下方为22, 28, 29, 30对RN4220抑制效果图；图5 (b)上方为化合物6, 7,13,14,下 方为化合物25，31和DMS0对RN4220抑制效果图。
[0116] 图6为本发明的化合物对Newman抑制效果图，浓度lmg/mL;其中图6 (a)中上方为 化合物1-4,下方为化合物9-12 ;图6 (b)上方为化合物5-8,下方为化合物13-16 (浓度lmg/ mL)对Newman抑制效果图；图6 (c)上方左侧为化合物17-20,上方右侧为化合物21-24,下 方为化合物26，27和DMS0对Newman抑制效果图。
【具体实施方式】
[0117] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
[0118] 实施例1.合成色胺酮
[0119] 邻氨基苯甲酸0.Olmol加入装有回流冷凝器、磁子、温度计的三颈瓶中，加入甲苯 15mL，干燥的S0C12 3mL，回流l.Oh，停止反应，减压旋转蒸发除去溶剂和多余的S0C12。再 往烧瓶中加入0.OlmoL的吲哚醌和15mL的二氯甲烷，继续回流反应lh，冷却至室温，过滤， 得到黄色固体，用甲醇洗剂，二氯甲烷或甲苯重结晶。m.p.268-269°C(温度计未经校正）。 产率90%。以此方法合成以下目标产物。
[0120] 以得到的化合物为活性成分