一种新型的六氢呋喃并[2,3-b]呋喃烟碱类杀虫剂的合成方法

文档序号:9574156阅读:708来源:国知局
一种新型的六氢呋喃并[2,3-b]呋喃烟碱类杀虫剂的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型的六氢呋喃并[2, 3-b]呋喃烟碱类杀虫剂的合成方法,属于 农药杀虫剂技术领域。
【背景技术】
[0002] 烟碱类杀虫剂的发现,对农药化学的发展具有重要作用,它的使用起源于17世 纪,那时人类就开始使用烟草浸取液作为杀虫剂,1828年,研究人员确定该浸取液有效成分 为烟碱,1904年成功合成烟碱。
[0003] 1993年,为将吡虫啉等源自对天然碱结构优化得到的杀虫剂区别以前的烟碱类杀 虫剂,提出了"新烟碱类"概念。新烟碱类和烟碱类主要区别在于两者的选择性差异大,前 者杀虫活性高、对哺乳动物低毒,后者杀虫活性有限、对哺乳动物毒性高。新烟碱类杀虫剂 的作用机制主要是通过选择性控制昆虫神经系统烟碱型乙酰胆碱酯酶受体,阻断昆虫中枢 神经系统的正常传导,从而使害虫出现麻痹从而死亡。
[0004] 自从1978年Soloway报道了具有杀虫活性的硝基亚甲基杂环化合物以来,研究者 们通过该类化合物官能团的变换,于20世纪80年代中期由德国拜耳公司成功开发出第一 个烟碱类农药一一吡虫啉,其新颖的作用方式、选择性强、高效、广谱和对环境相容性好等 特点,立即引起了人们的注意,直到日本三井公司开发的第三代新烟碱类杀虫剂呋虫胺,其 结构为:
[0005]
[0006] 呋虫胺相对其他农药,对哺乳动物安全,无致畸性致癌性和致突变性,对水生动 物、鸟类和蜜蜂安全,对半翅目、鳞翅目、双翅目、甲虫目和总翅目的害虫高效,其杀虫谱广 泛。并且它其中含有特征结构呋喃环。
[0007] 然而对抗艾滋病药物地瑞那韦的了解,引发了新的想法。地瑞那韦(Darunavir) 是一种非肽类HIV蛋白酶抑制剂,在抗艾滋病化学治疗中,HIV-1蛋白酶抑制剂发挥着重要 的作用,2006年FDA批准地瑞那韦与其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗HIV感染的成年 患者。另外,国外的研究者ArunK.Ghosh等研究发现与(3S)单四氢呋喃部分相比,使用 (3R,3aS,6aR)双四氢呋喃环的抑制剂酶抑制效力增强了近90倍,抗病毒效力增强了近15 倍,表现出强大的酶抑制及抗病毒能力。
[0008] 因此,结合呋虫胺的结构以及地瑞那韦中(3R,3aS,6aR)双四氢呋喃环的活性,设 计了一种新烟碱类杀虫剂式V的合成。

【发明内容】

[0009] 本发明的目的是提供一种新型烟碱类杀虫剂的路线设计及合成方法,本发明的技 术构思就是将药物地瑞那韦中有较高活性的双呋喃环引入烟碱类农药中。
[0010] 本发明设计的化合物可由下式表示:
[0014] 其中,W选自-N、-S,X选自-C、-N,Y选自-NOp-CN,!^选自-H、-CH3、-C2H5,I^& 自-H、-CH3、-C2H5〇
[0015] 所述的式V有如下化合物:
[0017] 其中,手性碳原子可以有一下选择:
[0018]
[0020] 化合物V的制备方法为:以六氢呋喃并[2, 3-b]呋喃-3-羟基为原料,通过酯化或 酰化反应制得容易离去的磺酸酯基团,随后通过亲核取代得到叠氮化合物,催化还原叠氮 化合物得到六氢呋喃并[2, 3-b]呋喃-3-胺,胺再与甲硫基类化合物经过缩合反应得到化 合物V。反应步骤如下:
[0024] 上述步骤中,W选自-N、-S,X选自-C、-N,Y选自-NOp-CN,!^选自-H、-CH3、-C2H5, R2选自-H、-CH3、-C2H5,R选自对甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酸基、对硝基苯磺酰基、对 硝基苯甲酸基中的一种。
[0025] 上述反应步骤中,原料六氢呋喃并[2, 3-b]呋喃-3-羟基有3个手性碳原子,因此 用不同构型的原料分别可以得到不同构型的化合物V,即以(3R,3aS,6aR)_六氢呋喃并[2, 3-b]呋喃-3-醇为原料,生成V-1 ;以(3S,3aR,6aS)_六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇为原 料,生成V-2 ;以(3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2, 3-b]呋喃-3-醇为原料,生成V-3 ;以(3R, 3aR,6aS)_六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇为原料,生成V-4 ;以混旋的六氢呋喃并[2,3-b] 呋喃-3-醇为原料,生成V-5。
【具体实施方式】
[0026] 通过以下实施例将有助于理解本发明,但本发明不限于所给出的例子。
[0027] 实施例1 :底物I的制备
[0028] 向100mL三口瓶中加入(3R,3aS,6aR)_六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(2.0g, 15. 4mmol),吡啶(10mL),三乙胺(2. 2g,21. 3mmol),冰浴冷至0°C,将10mL吡啶和对甲基苯 磺酰氯(3.lg,16. 2mmol)混合后滴加入三口瓶中,滴加过程中保持温度为0-20°C,加完后, TLC检测直至原料反应完全。反应结束后,抽滤,滤液分别依次用稀盐酸(3X20mL)、饱和碳 酸钠(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,滤液浓缩至干,得白色固 体4. 3g,柱层析,得精制产物3. 96g,收率90 %。
[0029] 4NMR(400MHz,CDC13)δ7. 78 (d,J= 8. 3Hz,2H),7. 36 (d,J= 8. 2Hz,2H),5. 63 (d, J= 5. 1Hz,1H),4. 92(dt,J= 8. 1,6. 7Hz,1H),3. 93(td,J= 8. 5,2. 8Hz,1H),3. 90-3. 82(m, 2H),3. 70(dd,J= 9. 8,6. 9Hz,1H),2. 93(dddd,J= 10. 5,8. 0,5. 1,2. 6Hz,1H),2. 45(s,3H), 2. 22-2. 15(m,1H),1. 85(dtd,J= 13. 3,9. 9,8. 3Hz,1H).
[0030] 实施例2 :底物I的制备
[0031] 向lOOmL三口瓶中加入(3R,3aS,6aR)_六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(2.0g, 15. 4mmol),吡啶(10mL),三乙胺(2. 2g,21. 3mmol),冰浴冷至0°C,将10mL吡啶和对硝基苯 甲酸(2. 7g,16. 2mmol)混合后滴加入三口瓶中,滴加过程中保持温度为0-20°C,加完后, TLC检测直至原料反应完全。反应结束后,抽滤,滤液分别依次用稀盐酸(3X20mL)、饱和碳 酸钠(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,滤液浓缩至干,得白色固 体4.lg,柱层析,得精制产物3. 96g,收率92 %。
[0032] 4NMR(400MHz,CDC13)δ8·26-8·21(πι,2Η),8· 19-8. 14(m,2H),5.90(d,J= 4.9Hz, 1H),4· 90 (dt,J= 12. 5, 6. 2Hz,1H),4· 16-4. 06 (m,2H),3· 95-3. 83 (m,2H),3· 03-2. 96 (m, 1H),2. 31-2. 19 (m,1H),1. 96-1. 88 (m,1H)·
[0033] 实施例3 :底物I的制备
[0034] 向lOOmL三口瓶中加入(3R,3aS,6aR)_六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(2g, 15. 4mmol),二氯甲烷(10mL),DMAP(2. 6g,21. 3mmol),冰浴冷至 0°C,将 10mL二氯甲烷和三 氟甲磺酸酐(4. 56g,16. 2mmol)混合后滴加入三口瓶中,滴加过程中保持温度为0-20°C,随 着三氟甲磺酸酐的加入慢慢出现白色固体,加完后,TLC检测直至原料反应完全。反应结束 后,抽滤,滤液分别依次用稀盐酸(3X20mL)、饱和碳酸钠(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤, 有机相用无水硫酸钠干燥,滤液浓缩至干,得淡黄色油状液体3. 2g,收率85 %,产物不用进 一步纯化,可直接进行下一步反应。
[0035] 实施例4 :底物I的制备
[0036] 向100mL三口瓶中加入(3R,3aS,6aR)_六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(2g, 15. 4mmol),吡啶(10mL),DMAP(2. 6g,21. 3mmol),冰浴冷至0°C,将10mL吡啶和甲基磺酰氯 (1.9g,16.2mmo1)混合后滴加入三口瓶中,滴加过程中保持温度为0-20°C,加完后,TLC检 测直至原料反应完全。反应结束后,抽滤,滤液分别依次用稀盐酸(3X20mL)、饱和碳酸钠 (20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,滤液浓缩至干,得淡黄色油状 液体2. 8g,收率88%,产物不用进一步纯化,可直接进行下一步反应。
[0037] 实例5 :化合物II的制备
[0038] 向100mL三口瓶中加入15mLDMF,叠氮钠(0· 79g,12. 2mmol),冰浴冷至5°C,将 15mLDMF和底物(I) (3. 2g,12. 2mmol)混合滴加入三口瓶中,滴加过程保持温度为5-25°C, lOmin加毕,TLC检测直至化合物(II)反应完全。反应结束后加入90mL水,乙酸乙酯萃取 (5X50mL),合并有机相,无水硫酸钠干燥,滤液浓缩至干,得1. 8g粗产品,柱层析,得精致 产物1. 47g,产率77%。
[0039]4NMR(400MHz,CDC13)δ5. 84 (d,J= 4. 9Hz,1H),4. 09-3. 82 (m,5H),2. 97-2. 85 (m, 1H),2. 34-2. 17(m,1H),1. 76(ddt,J= 13. 3,6. 5,4. 2Hz,1H).
[0040] 实例6 :化合物II的制备
[0041] 向lOOmL三口瓶中加入15mLDMSO,叠氮钠(0· 79g,12. 2mmol),冰浴冷至5°C,将 15mLDMS0和底物(I) (3. 2g,12. 2mmol)混合滴加入三口瓶中,滴加过程保持温度为5-25°C, lOmin加毕,TLC检测直至化合物(II)反应完全。反应结束后加入90mL水,乙酸乙酯萃取 (5X50mL),合并有机相,无水硫酸钠干燥,滤液浓缩至干,得1. 88g粗产品,柱层析,得精致 产物1. 40g,产率74%。
[0042]4NMR(400MHz,CDC13)δ5. 84 (d,J= 4. 9Hz,1H),4. 09-3. 82 (m,5H),2. 97-2. 85 (m, 1H),2. 34-2. 17(m,1H),1. 76(ddt,J= 13. 3,6. 5,4. 2Hz,1H).
[0043] 实例7 :化合物III的制备
[0044] 在氢气氛围下,向lOOmL三口瓶中加入50mL乙醇,1. 4g的化合物(II),0. 15g的 Pd/C,加压0. 2MPa,室温下反应,50mL乙醇,反应结束后,抽滤,滤液浓缩,得1. 25g产物,产 率 83%。
[0045] 4MMR(400MHz,CDC13)δ5. 74(d,J= 5. 0Hz,1H),3· 91 (dd,J= 9. 4,4. 3Hz, 1H),3. 81-3. 73 (m,2H),3. 55 (d,J= 9. 4Hz,1H),3. 31-3. 24 (m,1H),2. 54-2. 45 (m,1H), 2. 05 (ddt,J= 17. 4,13. 0,8. 6Hz,1H),1. 79-1. 61 (m,4H) ·
[0046] 实例8 :化合物IV的制备
[0047] 向lOOmL单口瓶中加入lOmL乙醇,化合物(IV) (1. 47g,11. 4mmol),N-氰亚氨 基-3,5-二硫代碳酸二甲酯(1.678,11.4111111 〇1),加完后回流,11(:检测直至化合物(1¥)反 应完全。反应完后直接浓缩,得淡黄色固体3.lg,粗产物柱层析(EA:DCM=1 : 1)得精
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