一种新的柠檬苦素类化合物及其制备方法和医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及从干燥的川楝子中分离得到的一种柠檬苦素 类化合物，含其的药物组合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 川楝子（又名金铃子）为楝科植物川楝MeliatoosendanSieb.etZucc.的干燥 成熟果实，始载于《神农本草经》，冬季果实成熟时采收，为传统理气、驱虫药，广泛分布于四 川、湖南、湖北、贵州等地，以四川的产者最为上乘，故名为川楝子。其味微苦，有小毒，具有 疏肝泄热、行气止痛、杀虫等功效，适用于肝郁化火、胸胁、脘腹胀痛、疝气疼痛、虫积腹痛等 症，临床上具有较为广泛的应用。
[0003] 据研究报道，川楝子中含有多种化学成分，主要包括砲类、挥发油、朽1檬苦素、黄 酮、脂肪酸、酚酸类和多糖等化合物。其中三萜类成分川楝素为楝属植物的特征性成分，又 是川楝子的毒性成分和驱虫的有效成分。川楝子挥发油的主要成分包括饱和有机酸、醇类、 醛酮类、酯类，其炮制品的挥发油成分相对于生品明显减少，而饱和有机酸的相对含量明显 增加。
[0004] 川楝子作为传统中药临床应用十分广泛，目前国内外对其药理作用的研究主要集 中在楝烷型三萜及柠檬苦素类化合物。研究表明川楝子具有驱蛔杀虫、抗肿瘤、抗病毒、呼 吸抑制、抗氧化、抑制破骨细胞、镇痛等作用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种从干燥的川楝子中分离得到的一种柠檬苦素类化合物， 含其的药物组合物及其制备方法和应用。
[0006] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
[0007] 具有下述结构式的化合物（I):
[0008]
[0009] 所述的化合物（I)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将干燥的川楝子粉碎， 用80~90%乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱 和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤（a) 中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用5%乙醇洗脱6个柱体积，再用75%乙醇洗脱8个柱体 积，收集75 %洗脱液，减压浓缩得75 %乙醇洗脱浓缩物；（c)步骤（b)中75 %乙醇洗脱浓缩 物用正相硅胶分离，依次用体积比为65:1、30:1、15:1和8:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得 到4个组分；（d)步骤（c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为15:1、8:1和 5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤（d)中组分2用十八烷基硅烷键合 的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱，收集8~12个柱体积洗 脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物（I)。
[0010] 进一步地，步骤（a)中，用85%乙醇热回流提取，合并提取液。
[0011] 进一步地，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
[0012] 药物组合物，其中含有治疗有效量的所述的化合物（I)和药学上可接受的载体。
[0013] 所述的化合物（I)在制备治疗急性T淋巴细胞白血病的药物中的应用。
[0014] 所述的药物组合物在制备治疗急性T淋巴细胞白血病的药物中的应用。
[0015] 本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。
[0016] 该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物（I)，其余为药物学上可接受的、 对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
[0017] 所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料 以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可 通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制成片剂、缓释片、控 释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等；用于注射时，可制成灭菌的 水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
【附图说明】
[0018] 图1为化合物（I)结构式；
[0019] 图2为化合物（I)计算E⑶和实验E⑶图。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范 围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0021] 主要材料、试剂来源及仪器类型：
[0022] 乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限 公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
[0023] 实施例1 :化合物（I)分离制备及结构确证
[0024] (a)将干燥的川楝子（8kg)粉碎，用85%乙醇热回流提取（30LX3次），合并提取 液，浓缩至无醇味（6L)，依次用石油醚（6LX3次）、乙酸乙酯（6LX3次）和水饱和的正丁醇 (6LX3次）萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物（375g)和正丁醇萃取物；(b)步 骤（a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8大孔树脂除杂，先用5 %乙醇洗脱6个柱体积，再用75% 乙醇洗脱8个柱体积，收集75%洗脱液，减压浓缩得75%乙醇洗脱浓缩物（129g) ;(c)步骤 (b)中75%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为65:1 (8个柱体积）、30:1 (8 个柱体积）、15:1 (8个柱体积）和8:1 (10个柱体积）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个 组分；（d)步骤（c)中组分4(27g)用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为12:1(8个柱体 积）、8:1 (10个柱体积）和5:1 (8个柱体积）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e) 步骤（d)中组分2(15g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75%的甲 醇水溶液等度洗脱，收集8~12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物（I) (40mg) 〇
[0025]结构确证：HR-ES頂S显示[M+Na]+为m/z 621. 2306,结合核磁特征可得分子式 为C32H3S0n，不饱和度为14。核磁共振氢谱数据SH(ppm，DMS0-d6,400MHz) :H-3(5.04, s)， Η-5 (3· 18, dd，J = 7· 6, 5· 7)，Η-6 (2· 38, dd，J = 16. 5, 5· 7)，Η-6 (2· 27, dd，J = 16. 5, 7· 6)， Η-11(3· 16, m)，Η-12 (1.89, d，J = 15.3)，Η-12 (2.30, d，J = 15.3)，Η-14 (1.54, dd，J = 12. 5,7· 0)，Η-15(2· 66, dd，J = 18. 6,7· 0)，Η-15(3· 51，dd，J = 18. 6,12. 5)，Η-17(4· 89， s)，Η-18 (0· 98, s)，Η-19 (0· 93, s)，Η-21 (7· 21，s)，Η-22 (6· 07, s)，Η-23 (7· 29, t，J = 1· 6)， Η-28 (0· 83, s)，Η-29 (0· 75, s)，Η-30 (3· 33, s)，Η-3'（6· 97, q，J = 7· 1)，Η-4'（1· 84, d，J =7· 1)，Η-5'（1.87, s)，7-0CH3(3.64, s);核磁共振碳谱数据Sc(ppm，DMS0-d6，100MHz): 208. 1 (C，1-C)，77. 7 (C，2-C)，84. 2 (CH，3-C)，38. 7 (C，4-C)，42. 3 (CH，5-C)，31. 1 (CH2,6-C)， 172. 7(C，7-C)，61. 0(C，8-C)，61. 6(C，9-C)，49. 9(C，10-C)，55. 7(CH，11-C)，26. 8(CH2， 12-C)，33. 5 (C，13-C)，38. 8 (CH，14-C)，28. 2 (CH2,15-C)，168. 3 (C，16-C)，82. 1 (CH，17-C)， 22. 6 (CH3,18-C)，16. 1 (CH3,19-C)，121. 1 (C，20-C)，140. 0 (CH，2卜C)，108. 5 (CH，22-C)， 143. 1 (CH，23-C)，23. 2 (CH3, 28-C)，20. 1 (CH3, 29-C)，64. 0 (CH，30-C)，166. 1 (C，Γ -C)， 127.2(C，2' -C)，139. 1(CH，3' -C)，14.2(CH3,4' -C)，12.3(CH3,5' -C)，52. 1(CH3,7-0CH3); 碳原子标记参见图1。红外光谱显示该化合物含有羟基和羰基基团（3437cm1和1726cm4。 13CNMR和DEPT谱共显示32个碳信号，包括七个甲基（一个甲氧基），三个亚甲基，十个 次甲基（四个烯烃碳，四个含氧碳），以及十二个季碳（三个含氧季碳，四个羰基碳，两个 烯烃碳）。此外，该化合物含有一个典型的β取代呋喃环（δΗ7. 21，s，lH;6. 07,s，lH和 7.29，t，J= 1.6 ;δ(：121· 1，140·0，108·5 和 143. 1)，一个酮羰基（SC208. 1)和三个酯羰基 (δC172. 7,168. 3和166. 1)。4和13CNMR数据的分析表明该化合物为柠檬苦素类化合物。 两个碳信号（δC77. 7, 2-C;64· 0, 30-C)以及质子信号（δH3. 33,s，H-30)表明该化合物含 有一个30, 2-环氧基团。此外，另两个含氧碳信号（δC61. 6,9-C;55. 7,11-C)以及质子信号 (δΗ3· 16，m，H-ll)表明该化合物还含有一个9, 11-环氧基团。HMBC谱中，Η3-19(δΗ0·93， s)和Η-30与C-1 (δC208. 1)的相关性表明C-1为酮羰基。此外，-0CH3(δΗ3. 64,s)与 C-7 (δC172. 7)，Η2-6 (δΗ2· 38,dd，J= 16. 5, 5. 7Hz和 2. 27,dd，J= 16. 5, 7. 6Hz)与 C-5(δC42. 3)和C-7的相关性表明C-6(δC31. 1)连有一个甲氧羰基片段。根据HMBC谱中 H-17 (4. 89,s)与C-20 (δC121. 1)，C-21 (δC140. 0)和C-22 (δC108. 5)的相关性，可推断 呋喃环位于C-17 (δC82. 1)位上。此外，C-3 (δC84. 2)位上连有一个巴豆酰氧基；HMBC谱 中，Η-3'（δ册·町，q，J=7·1Hz)和Η_3(δH5· 04,s)与C-Γ(δCl66· 1)的相关性验证