Hiv复制的抑制剂的制作方法

Hiv复制的抑制剂的制作方法
【专利说明】HIV复制的抑制剂
[0001] 本申请是申请日为2011年11月1日、申请号为201180065030. 5、发明名称为"HIV 复制的抑制剂"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 本发明涉及2, 3, 4-取代的5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-b]吡啶化合物及 其药物可接受的盐以及它们作为人免疫缺陷病毒（HIV)复制的抑制剂的用途。本发明的 化合物适用于直接或间接抑制一种或多种HIV蛋白的活性并且适用于治疗由例如获得性 免疫缺陷综合征（AIDS)的HIV介导的疾病或疾病状态。尽管不期望受任何特定理论的束 缚，但认为本发明的化合物通过直接或间接抑制HIV整合酶和内源性晶状体上皮细胞衍生 生长因子（LEDGF)之间的相互作用而抑制HIV复制。对于讨论该机制作为HIV治疗的可能 靶标，参见Llano,Μ等人，Science，314,461-464 (2006)。
[0003] W02010/130842公开了具有抗病毒活性，更具体地HIV复制抑制性质的噻吩并 [2, 3-b]吡啶衍生物。
[0004] 尽管在该领域已经进行大量研究，但本领域仍亟需有效的HIV抑制剂。因此，本发 明的一个目标是通过识别有效药物活性成分满足该迫切需要，所述药物活性成分对HIV有 活性、毒性更小、更稳定（即，化学稳定和代谢稳定）、有效对抗具有对目前可用药物的耐药 性的病毒和/或其比现有抗病毒药物更耐受病毒突变并且能单独地或结合其它活性成分 用于治疗哺乳动物并且更具体地人类的逆转录病毒感染，特别是慢病毒属感染，并且更特 别地HIV感染。本领域技术人员还已知的是已知药物的物理化学性质以及它们的ADME-Tox (给药、分布、代谢、排泄和毒理学）性质可能限制或阻止它们用于治疗疾病。因此，必需优 选克服的现有药物的问题可能选自差的或不充分的物理化学或ADME-Tox性质，例如溶解 度、LogP、CYP抑制、肝稳定性和血浆稳定性。特别地，有利的是提供具有使其适合每天一次 给药即提供吸收、代谢和排泄性质的适当平衡以实现与每天一次给药一致的暴露特性的药 代动力学（PK)性质的化合物。此外，本发明的另一目标是以使得生成的药物组合与各个单 独的化合物相比具有增加的活性或对病毒突变增加的耐受性的方式补充现有抗病毒药物。 再次，有利的是这样的组合提供了适用于每天一次给药的方案。
[0005] 在第一方面中，本发明提供了选自下列的化合物或其药物可接受的盐，
[0006] 在第一方面的其它实施方案中，本发明提供选自下列的化合物或其药物可接受的 盐：
[0007] 在第一方面的其它实施方案中，本发明提供式（I)化合物或其药物可接受的盐
其中： R1 为CH3、CH2CH3、Cl、Br、(：册2或CF3; R2为H、OH或F; X为012或0 ; 条件是当R1为CH3且R2为H时，X为0。
[0008] 在第一方面的其它实施方案中，本发明提供选自下列的化合物或其药物可接受的 盐：
[0009] 在第一方面的其它实施方案中，本发明提供了式（la)化合物或其药物可接受的 盐
其中： R1 为CH3、CH2CH3、Cl、Br、(：册2或CF3; R2为H、OH或F; X为012或0 ; 条件是当R1为CH3且R2为H时，X为0。
[0010] 在第一方面的其它实施方案中，本发明提供选自下列的化合物或其药物可接受的 盐：
[0011] 在第一方面的其它实施方案中，本发明提供了选自下列的化合物或其药物可接受 的盐：
[0012] 上述化合物的药物可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
[0013] 可从形成无毒盐的酸形成合适的酸加成盐。实例可包括醋酸盐、己二酸盐、天冬氨 酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸 盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、 葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化 物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐 (naphthylate)、2_萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷 酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸 盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。
[0014] 可从形成无毒盐的碱形成合适的碱盐。实例可包括铝、精氨酸、苄星、钙、胆碱、二 乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。
[0015] 还可形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
[0016] 对于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的"HandbookofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse" (ffiley-VCH,ffeinheim,Germany, 2002)。
[0017] 本发明的化合物可以从完全无定形至完全结晶的连续固体状态形式存在。术语 "无定形"是指其中物质在分子水平下缺乏长程序的状态并且依赖温度可能显示固体或液 体的物理性质。通常这类物质不产生特征的X-射线衍射图并且尽管显示固体性质，但更正 式地被描述为液体。当加热时，发生固体至液体性质的变化，其特征在于通常二级（"玻璃 转化"）的状态变化。术语"晶体"是指其中物质在分子水平下具有规则有序的内部结构的 固相并且产生具有确定的峰的特征X-射线衍射图。这类物质在充分加热时也显示液体的 性质，但从固体至液体的变化特征在于通常一级（"熔点"）的相变化。
[0018] 本发明的化合物可以非溶剂化和溶剂化形式二者存在。术语"溶剂化物"在本 文用于描述包含本发明的化合物和化学计量的一种或多种药物可接受的溶剂分子，例如 乙醇的分子复合物。当所述溶剂为水时，使用术语"水合物"。目前公认用于有机水合物 的分类体系是定义分离位点、通道或金属离子配位水合物的体系-参见K.R.Morris 的"PolymorphisminPharmaceuticalSolids'，(Ed.H.G.Brittain，MarcelDekker， 1995)。分离位点水合物是其中通过插入有机分子从彼此直接接触分离水分子的水合物。 在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，在那里它们紧挨着其它水分子。在金属离子配位 水合物中，水分子与金属离子结合。当溶剂或水被紧紧束缚时，复合物具有明确定义的化学 计量独立的湿度。然而，当溶剂或水被弱地束缚时，例如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中 时，水/溶剂含量依赖湿度和干燥条件。在这种情况下，非化学计量是标准。
[0019] 本发明范围内还包括的是多组分复合物（除了盐和溶剂化物之外），其中药物和 至少一种其它组分以化学计量或非化学计量的量存在。该类型的复合物包括笼形物（药 物主体包含式复合物）和共晶。通常将后者定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性 分子成分的结晶复合物，但还能是中性分子与盐的复合物。可通过熔化结晶、通过从溶剂中 重结晶或通过一起物理研磨组分制备共晶-参见〇·Almarsson和M.J.Zaworotko的 ChemCommun，17,1889-1896，（2004)。对于多组分复合物的一般综述，参见Haleblian的 JPharmSci，64 (8)，1269-1288, （1975年8月）。
[0020] 当经受合适的条件时，本发明的化合物还可以介晶态（中间相或液体晶体）形式 存在。介晶态是真正结晶状态和真正液体状态（熔化物或溶液）之间的中间体。将由于 温度变化产生的介晶现象描述为"热致型"并将由于添加第二组分如水或另外的溶剂产生 的介晶现象描述为"溶致型"。将具有形成溶致型中间相的可能的化合物描述为"两亲的" 并由具有离子（如-C00Na+、-C00Κ+或-SO3Na+)或非离子（如-NN+(CH3)3)极性头基团 的分子组成。对于更多信息，参见N.H.Hartshorne和A.Stuart的"Crystalsandthe PolarizingMicroscope'，，第 4 版(EdwardArnold, 1970)。
[0021] 下文对化合物的所有引用包括对其盐、溶剂化物、多晶型物、晶习、多组分复合物 及液体结晶的引用和对其盐的溶剂化物、多晶型物、晶习、多组分复合物及液体结晶的引 用。
[0022] 本发明的化合物具有临近羧基的手性中心。因此，还没有显示阻转异构现象（下 文更详细地描述）的化合物可以两种立体异构体（即，对映异构体）形式存在，例如：
[0023] 当4-取代基不对称地环绕4-位处的键平面时，也可出现阻转异构现象。这是因 为4-取代基的芳香族环和5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并[2, 3-b]吡啶的吡啶部分彼此或 多或少处于垂直位置并且围绕处于本发明的2, 3, 4-取代的5, 6, 7, 8-四氢[1]苯并噻吩并 [2, 3-b]吡啶化合物的4-位的键的旋转可能受限制。因此，这类化合物可能以四种立体异 构体（即，非对映异构体）形式存在。例如：
[0024] 式（I)化合物还包含其中能发生互变异构现象（"互变异构"）的如咪唑环的芳 香族部分。这能采取质子互变异构（例如在咪唑环中）以及化合价互变异构（例如在其 它芳香族部分中）的形式。因此，单一化合物可能显示多于一种类型的异构现象。
[0025] 本发明要求保护的化合物范围内包括的是化合物的所有立体异构体和互变异构 体形式，包括显示多于一种类型的异构现象的化合物及其一种或多种的混合物。
[0026] 在一个或多个手性中心处用规定立体化学描述化合物或式的情况下，这意图规定 化合物或式具有至少80% (即，至少90%的规定异构体和至多10%的其它可能异构体），优 选至少90%，更优选至少94%且最优选至少99%的立体异构体过量。
[0027] 用于制备/分离各个对映异构体/非对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯 前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱（HPLC)拆分外消旋体（或盐或衍生物的外消 旋体）。或者，外消旋体（或外消旋前体）可与合适的光学活性化合物，例如，醇反应，或者 在式（I)化合物包含酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱如酒石酸或1-苯基乙胺反应。生 成的非对映异构体混合物可通过色谱和/或分级结晶进行分离并通过技术人员熟知的技 术将非对映异构体之一或二者转化为相应纯的对映异构体。
[0028] 可使用色谱，通常为HPLC在具有不对称固定相和由包含0%至50%异丙醇，通常2% 至20%，和0%至5%的烷基胺，通常0. 1%的二乙胺的烃通常为庚烷或己烷组成的流动相的树 脂上获得对映异构体富集形式的本发明的手性化合物（及其手性前体）。浓缩洗脱液产生 富集混合物。或者，可使用SFC在具有不对称固定相和由梯度的溶于甲醇的0)2组成的流 动相的树脂上进行分离。
[0029] 可通过本领域技术人员已知的常规技术分离立体异构体的混合物。参见例如，EL Eliel的"StereochemistryofOrganicCompounds'，（Wiley,NewYork, 1994)。
[0030] 可使用本领域技术人员已知的技术通过解释结晶酶-化合物复合物的晶体结构 确定本发明化合物的单一立体异构体的绝对构型。
[0031] 可根据下列一般方法合成本发明的化合物。
[0032]方案 1
通过已知步骤（胺化、Suzuki偶联、Negishi偶联、Stille偶联等）使式（A)化合物与 合适的芳基（Ar)前体偶联提供式（B)化合物，能使用标准水解条件将其转化为本发明的目 标化合物。
[0033]方案 2
还可在化合物（C)酯基的水解之前或之后或同时通过使用标准脱保护条件去除酚类 保护基，例如烯丙基、苄基获得式（D)化合物。
[0034] 在第二方面中，本发明提供了包含本发明的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化 物连同药物可接受的赋形剂的药物组合物。
[0035] 术语"赋形剂"在本文用于描述除了本发明的化合物之外的任何成分。赋形剂的 选择在很大程度上依赖如特殊的给药模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性 质的因素。
[0036] 适用于递送本发明化合物的药物组合物和它们的制备方法对于本领域技 术人员而言容易显而易见。这类组合物和它们的制备方法可在例如，"Remington's PharmaceuticalSciences"，第 19 版（MackPublishingCompany, 1995)中获悉。
[0037] 可口服给予本发明的化合物。口服给药可包括吞服，使得化合物进入胃肠道，或可 采用通过其化合物从口直接进入血流的颊给药或舌下给药。适用于口服给药的制剂包括固 体制剂和液体制剂二者。
[0038] 固体制剂包括片剂，胶囊剂（包含颗粒剂、液体剂或粉末剂）、锭剂（包括液体填 充锭剂）、咀嚼剂、多颗粒剂和纳米颗粒剂、凝胶剂、固体溶液剂、脂质体制剂、膜剂、胚珠剂 和喷雾剂。
[0039] 液体制剂包括悬浮剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这类制剂可用作软或硬胶囊中的填 充剂，并且通常包含载体如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油以及一种或 多种乳化剂和/或悬浮剂。还可通过例如从小袋中恢复固体制备液体制剂。
[0040] 本发明的化合物还可用于快速溶解、快速崩解的剂型，如在Liang和Chen的 ExpertOpinioninTherapeuticPatents,Π. (6)，981-986 中描述的那些。
[0041] 对于片剂剂型，依赖剂量，药物可构成剂型的1重量％至80重量％，更通常剂型的 5重量％至60重量％。
[0042] 除了药物之外，片剂通常包含崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲 基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维 素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。通常，崩 解剂包含剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。
[0043] 粘合剂通常用于给予片剂制剂粘合性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、 糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基 纤维素。
[0044] 片剂还可包含稀释剂如乳糖（一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水等）、甘露醇、 木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
[0045] 片剂还可任选包含表面活性剂如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80和助流剂如二 氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可包含片剂的0. 2重量％至5重量％，并且助流剂可 包含片剂的〇. 2重量％至1重量％。
[0046] 片剂还通常包含润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠以及硬脂 酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常包含片剂的〇. 25重量％至10重量％，优选 〇. 5重量％至3重量％。
[0047] 其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
[0048] 示例性片剂包含多达约80%的药物，约10重量％至约90重量％的粘合剂，约0重 量％至约85重量％的稀释剂，约2重量％至约10重量％的崩解剂和约0. 25重量％至约10 重量％的润滑剂。
[0049] 可直接地或通过滚筒压缩片剂混合物以形成片剂。或者，在压片之前，片剂混合物 或混合物部分可被湿法_、干法-或恪融制粒、恪融凝结（meltcongeale)或挤出。最终制 剂可包含一个或多个层并可为包衣或未包衣的；甚至可将其胶囊化。
[0050] 片剂制剂在"PharmaceuticalDosageForms:Tablets"第 1 卷，Lieberman和 L.Lachman(MarcelDekker,NewYork, 1980)中进行讨论。
[0051]可口服消耗膜剂通常为柔软水溶性或水可膨胀薄膜剂型，其可被迅速溶解或粘膜 粘附并且通常包含式（I)化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂或乳 化剂、粘度调节剂和溶剂。制剂的一些组分可执行多于一种功能。成膜聚合物可选自天然 多糖、蛋白质或合成水胶体并且通常以0. 01重量％至99重量％，更通常30重量％至80重 量％存在。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、 冷却剂、共溶剂（包括油）、软化剂、膨胀剂、防泡剂、表面活性剂和掩味剂。通常通过蒸发 干燥涂覆在可剥离背托或纸上的薄水性膜制备本发明的膜剂。这可在干燥炉或干燥箱中进 行，通常为联合涂布机干燥器，或通过冷冻干燥或真空处理进行。
[0052] 可配制用于口服给药的固体制剂为立即释放和/或调节释放的。调节释放制剂包 括延迟_、持续_、脉冲_、控制_、定向和程序化释放。
[0053] 用于本发明用途的合适调节释放制剂在第6, 106, 864号美国专利中进行描述。其 它合适释放技术如高能分散和渗透以及包衣颗粒的细节在"PharmaceuticalTechnology 0n-line"，25(2)，l-14，Verma等人，（2001)中获悉。使用咀嚼胶以实现控制释放在TO 00/35298中进行描述。
[0054] 还可将本发明的化合物直接给予血流、肌肉或内部器官。肠胃外给药的合适方法 包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。肠胃外给药 的合适设备包括针（包括微针）注射器、无针注射器和输注技术。
[0055] 肠胃外制剂通常为水溶液，其可包含赋形剂如盐、碳水化合物和缓冲剂（优选达 到3至9的pH)，但对于一些应用，更适合将它们配制为无菌非水性溶液或干燥形式以结合 合适媒介物如无菌、无热原水使用。
[0056] 例如通过冷冻干燥在无菌条件下制备肠胃外剂型可使用本领域技术人员熟知的 标准制药技术容易地完成。
[0057] 可通过使用适当的配制技术，例如结合溶解度增加剂，增加用于制备肠胃外溶液 的本发明化合物的溶解度。
[0058] 可配制用于肠胃外给药的制剂为立即释放和/或调节释放的。调节释放制剂包括 延迟_、持续_、脉冲_、控制_、定向和程序化释放。因此，可将本发明的化合物配制为固体、 半固体或触变性液体以用于作为植入储库给药提供活性化合物的调节释放。这种制剂的实 例包括药物-涂层支架和聚（W-乳酸-乙醇酸）共聚物（PGLA)微球。
[0059] 还可将本发明的化合物局部给予皮肤或粘膜，即皮肤给药或透皮给药。用于该 用途的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、隔离剂（dusting powders)、敷剂（dressings)、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、薄片剂、埋植剂、棉球（sponge)、纤 维、绷带和微乳剂。还可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体凡士林、白凡士 林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可并入渗透增强剂-参见例如，Finnin和Morgan的JPharm Sci，88 (10)，955-958,（1999 年 10 月）。
[0060] 局部给药的其它方法包括通过电穿孔、离子电渗、超声透入、超声导入和微针或无 针（例如，Powderject?、Bioject?等）注射递送。
[0061] 可配制用于局部给药的制剂为立即释放和/或调节释放的。调节释放制剂包括延 迟_、持续_、脉冲_、控制_、定向和程序化释放。
[0062] 可直肠或阴道给予本发明的化合物，例如，以栓剂、阴道栓剂或灌肠剂的形式。可 可脂是常规栓剂基质，但可酌情使用各种替代物。
[0063] 可配制用于直肠/阴道给药的制剂为立即释放和/或调节释放的。调节释放制剂 包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、定向和程序化释放。
[0064] 可将本发明的化合物与可溶大分子实体如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二 醇的聚合物混合以便提高它们的溶解度、溶解速率、掩味、生物利用度和/或稳定性以用于 任何上述给药模式。
[0065] 例如，发现药物-环糊精复合物通常用于大多数剂型和给药途径。可使用内含和 非内含式复合物二者。作为与药物直接络合的替代，环糊精可用作辅助添加剂，即用作载 体、稀释剂或增溶剂。大多数通常用于这些用途的是α-、β-和γ-环糊精，其实例可在第 TO91/11172号、第W0 94/02518号和第W0 98/55148号国际专利申请中获悉。
[0066] 在第三方面中，本发明提供了本发明的化合物或其药物可接受的盐，其用作药物。
[0067] 本发明该方面的具体实施方案是本发明的化合物或其药物可接受的盐，其用于治 疗HIV感染。
[0068] 在第四方面中，本发明提供了本发明的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治 疗HIV感染的药物中的用途。
[0069] 在第五方面中，本发明提供了治疗哺乳动物包括人类以治疗HIV感染的方法，其 包括给予所述哺乳动物有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。
[0070] 本文使用的术语"治疗"包括疾病或病症的预防性和治愈性治疗。它还包括减慢、 中断、控制或停止疾病或病症的发展。它还包括预防、治愈、减慢、中断、控制或停止疾病或 病症的症状。
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