一种制备1-乙酰氨基金刚烷的新工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及制药技术领域，特别是设及一种制备1-乙酷氨基金刚烧的新工艺。
【背景技术】
[0002] 感冒是困扰人们的最常见的疾病之一，也是世界上最著名的不治之症之一。到目 前为止，人类还无法完全阻止感冒的发病和传染。在各种疾病中，感冒是最常见的多发病。 与此对应的是，感冒药的服用者也最多，他们构成了规模巨大的感冒药市场。感冒药市场是 中国0TC药品竞争最为激烈的领域。据统计，2003年中国0TC药品消费总额约300亿元，而 感冒药占近15%的份额，年消费额约40亿元，而且年增长速度在20%W上。诱人的市场空 间吸引众多医药企业纷纷设足，争抢市场蛋糕。目前我国6000多家制药企业中，有1000多 家在生产不同种类的感冒药，激烈的市场竞争使各感冒药生产企业在广告方面不惜投入重 金，促销手段也多种多样，被消费者所熟知的感冒药品种至少有二Ξ十种。但调查显示，占 据着感冒药市场绝大部分份额的只是感康、泰诺、日夜百服巧、新康泰克、白加黑等几个品 牌，而且运几个品牌的销量W较大的优势领先于其它品牌。
[0003] 国内金刚烧胺原料药主要用于复方抗感冒制剂，约占总量的77%，由于供应出口 量统计不全，实际出口量约30吨。金刚烧胺单方制剂产量较稳定，年消耗金刚烧胺原料10 吨左右。金刚烧胺兽用药市场呈逐年增长趋势。
[0004] 传统通过1-乙酷氨基金刚烧制备金刚烧胺采取金刚烧先漠代再和乙腊硫酸反应 合成1-乙酷氨基金刚烧，最后再碱性水解的路线。反应式如下： 阳0化]
[0006] 漠化路线所用原料通常是通过过量的漠制备的，不仅价格较贵，腐蚀性也较强而 且难W回收，导致污染严重。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种制备1-乙酷氨基 金刚烧的新工艺。
[0008] 为实现本发明的目的所采用的技术方案是：一种制备1-乙酷氨基金刚烧的新工 艺，其特征在于包括W下步骤：
[0009] ①W金刚烧的质量份数为1作为基准物，按照W下质量份数比准备各组分：1-20 份的发烟硫酸、0. 1-10份的乙腊、1-20份的二氯甲烧、1-20份的水、1-10份的碱水；所述碱 水的质量分数为2%;
[0010] ②将第一个反应蓋提前预冷，逐步加入发烟硫酸，揽拌10分钟，在-5°C下分批加 入四分之Ξ的金刚烧，加料过程中溫度不能超过(TC，加完后持续揽拌半小时； 1] ③-5°C下，滴加乙腊，滴加过程中溫度不能超过0°C;滴完持续揽拌半小时，缓慢升 溫至35°C，保溫反应3小时；
[0012] ④当反应液变澄清后缓慢加入剩余四分之一的金刚烧；加料过程中保持溫度不上 升，加完后再揽拌3小时；
[0013] ⑥在第二个反应蓋中加入水，并降溫至0°CW下；滴加步骤（4)中得到的反应液， 控制溫度不能超过10°c，滴加完再持续揽拌半小时；
[0014] ⑧在第二个反应蓋中加入Ξ分之二质量的二氯甲烧，并升溫至20°C，持续揽拌半 小时，静置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烧抽出引入第Ξ个反应蓋；
[0015] ⑦在第二个反应蓋中加入剩余的Ξ分之一质量的二氯甲烧，持续揽拌半小时，静 置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烧抽出引入第Ξ个反应蓋；在第Ξ个反应蓋中加 入碱水，使其抑值为10,分出二氯甲烧层，减压蒸馈二氯甲烧，得产品1-乙酷氨基金刚烧。
[0016] 优选的，一种制备1-乙酷氨基金刚烧的新工艺，其特征在于包括W下步骤：
[0017] ①W金刚烧的质量份数为1作为基准物，按照W下质量份数比准备各组分：5份的 发烟硫酸、0. 5份的乙腊、7份的二氯甲烧、12份的水、3份的碱水；所述碱水的质量分数为 2% ;
[0018] ②将第一个反应蓋提前预冷，逐步加入发烟硫酸，揽拌10分钟，在-5°c下分批加 入四分之Ξ的金刚烧，加料过程中溫度不能超过〇°C，加完后持续揽拌半小时；
[0019] ③-5°c下，滴加乙腊，滴加过程中溫度不能超过0°C;滴完持续揽拌半小时，缓慢升 溫至35°C，保溫反应3小时；
[0020] ④当反应液变澄清后缓慢加入剩余四分之一的金刚烧；加料过程中保持溫度不上 升，加完后再揽拌3小时；
[0021] ⑥在第二个反应蓋中加入水，并降溫至〇°CW下；滴加步骤（4)中得到的反应液， 控制溫度不能超过10°c，滴加完再持续揽拌半小时；
[0022] ⑧在第二个反应蓋中加入Ξ分之二质量的二氯甲烧，并升溫至2(TC，持续揽拌半 小时，静置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烧抽出引入第Ξ个反应蓋；
[0023] ⑦在第二个反应蓋中加入剩余的Ξ分之一质量的二氯甲烧，持续揽拌半小时，静 置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烧抽出引入第Ξ个反应蓋；在第Ξ个反应蓋中加 入碱水，使其抑值为10,分出二氯甲烧层，减压蒸馈二氯甲烧，得产品1-乙酷氨基金刚烧。
[0024] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[00巧](1)在制备1-乙酷氨基金刚烧时，使用环境友好、对人体伤害小、控制简单而且控 制标准相对宽松的浓酸类，来替代传统工艺使用的面素（漠）；
[0026] 似经过多次试验，得到科学的投料和后处理比例，较传统工艺制备1-乙酷氨基 金刚烧，能提高收率；尤其是将金刚烧分批加入，将接近1/4的金刚烧在溫度接近室溫后加 入，能更好的控制反应进程，最大限度的利用酸和乙腊，提高金刚烧的投料比例，增加了单 位产量。
【具体实施方式】
[0027] W下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体 实施例仅仅用W解释本发明，并不用于限定本发明。 阳0測实施例：
[0029] 一种制备1-乙酷氨基金刚烧的新工艺，包括W下步骤：
[0030] ①准备各原料；
[0031] ②将规格为50L的第一个反应蓋，提前预冷，逐步加入发烟硫酸25L(47. 5kg)，，揽 拌10分钟，在-5°c下分批加入7. 5kg的金刚烧，加料过程中溫度不能超过(TC，加完后持续 揽拌半小时. 阳03引③-5°C下，滴加乙腊6.化(5.化g)，滴加过程中溫度不能超过0°C;滴完持续揽拌 半小时，缓慢升溫至35°C(室溫），保溫反应3小时；
[0033] ④当反应液变澄清后缓慢加入2. 5kg金刚烧；加料过程中保持溫度不上升，加完 后再揽拌3小时；
[0034] 再加入，并升溫至20°C。在揽拌半小时。静置分层半小时左右。分出二氯甲烧层 (在下层），再加入二氯甲烧17kg，揽拌半小时，静置分层半小时左右。分出二氯甲烧层。合 并二氯甲烧层抽入反应蓋，在加入提前配好的，使其PH值在10左右。分出二氯甲烧层，减 蒸二氯甲烧。得产品酷胺。
[0035] ⑥在30化的第二个反应蓋中加入120kg水，通过水冷循环系统，将反应蓋降溫至 〇°CW下；滴加步骤（4)中得到的反应液，控制溫度不能超过10°C，滴加完再持续揽拌半小 时；
[0036] ⑧在第二个反应蓋中加入二氯甲烧34kg，并升溫至2(TC，持续揽拌半小时，静置 半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烧抽出引入第Ξ个反应蓋；
[0037] ⑦在第二个反应蓋中加入二氯甲烧17kg，持续揽拌半小时，静置半小时出现分层， 将位于下层的二氯甲烧抽出引入1〇化的第Ξ个反应蓋；在第Ξ个反应蓋中加入30kg碱水 (含氨氧化钢2% )，使其抑值为10,分出二氯甲烧层，减压蒸馈二氯甲烧，得产品1-乙酷 氨基金刚烧。
[0038] W上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技 术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可W做出若干改进和润饰，运些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种制备1-乙酰氨基金刚烷的新工艺，其特征在于包括以下步骤： ① 以金刚烷的质量份数为1作为基准物，按照以下质量份数比准备各组分：1-20份的 发烟硫酸、〇. 1-10份的乙腈、1-20份的二氯甲烷、1-20份的水、1-10份的碱水；所述碱水的 质量分数为2% ; ② 将第一个反应釜提前预冷，逐步加入发烟硫酸，搅拌10分钟，在_5°C下分批加入四 分之三的金刚烷，加料过程中温度不能超过〇°C，加完后持续搅拌半小时； ③ -5°C下，滴加乙腈，滴加过程中温度不能超过0°C;滴完持续搅拌半小时，缓慢升温至 35°C，保温反应3小时； ④ 当反应液变澄清后缓慢加入剩余四分之一的金刚烷；加料过程中保持温度不上升， 加完后再揽摔3小时； ⑤ 在第二个反应釜中加入水，并降温至〇°C以下；滴加步骤（4)中得到的反应液，控制 温度不能超过l〇°C，滴加完再持续搅拌半小时； ⑥ 在第二个反应釜中加入三分之二质量的二氯甲烷，并升温至20Γ，持续搅拌半小时， 静置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜； ⑦ 在第二个反应釜中加入剩余的三分之一质量的二氯甲烷，持续搅拌半小时，静置半 小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜；在第三个反应釜中加入碱 水，使其pH值为10,分出二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷，得产品1-乙酰氨基金刚烷。2. 根据权利要求1所述的一种制备1-乙酰氨基金刚烷的新工艺，其特征在于包括以下 步骤： ① 以金刚烷的质量份数为1作为基准物，按照以下质量份数比准备各组分：5份的发烟 硫酸、〇. 5份的乙腈、7份的二氯甲烷、12份的水、3份的碱水；所述碱水的质量分数为2% ; ② 将第一个反应釜提前预冷，逐步加入发烟硫酸，搅拌10分钟，在_5°C下分批加入四 分之三的金刚烷，加料过程中温度不能超过〇°C，加完后持续搅拌半小时； ③ -5°C下，滴加乙腈，滴加过程中温度不能超过0°C;滴完持续搅拌半小时，缓慢升温至 35°C，保温反应3小时； ④ 当反应液变澄清后缓慢加入剩余四分之一的金刚烷；加料过程中保持温度不上升， 加完后再揽摔3小时； ⑤ 在第二个反应釜中加入水，并降温至〇°C以下；滴加步骤（4)中得到的反应液，控制 温度不能超过l〇°C，滴加完再持续搅拌半小时； ⑥ 在第二个反应釜中加入三分之二质量的二氯甲烷，并升温至20Γ，持续搅拌半小时， 静置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜； ⑦ 在第二个反应釜中加入剩余的三分之一质量的二氯甲烷，持续搅拌半小时，静置半 小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜；在第三个反应釜中加入碱 水，使其pH值为10,分出二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷，得产品1-乙酰氨基金刚烷。
【专利摘要】本发明公开了一种制备1-乙酰氨基金刚烷的新工艺，使用了环境友好、对人体伤害小、控制简单而且控制标准相对宽松的发烟硫酸，来替代传统工艺使用的卤素(溴)；其他原料主要有金刚烷、乙腈、二氯甲烷、碱水；较传统工艺制备1-乙酰氨基金刚烷，能提高收率；尤其是将金刚烷分批加入，将接近1/4的金刚烷在温度接近室温后加入，能更好的控制反应进程，最大限度的利用酸和乙腈，提高金刚烷的投料比例，增加了单位产量。
【IPC分类】C07C231/06, C07C233/58
【公开号】CN105348135
【申请号】CN201510958440
【发明人】刘万里, 李彬, 曹晖, 李春贵, 于瑞林, 陈鑫
【申请人】天津民祥生物医药股份有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年12月18日