四环素化合物的盐和多晶型物的制作方法
【专利说明】四环轰化合物的盐和多晶型物
[0001] 本申请是申请日为2009年5月26日、发明名称同上的PCT/US2009/045143的发 明专利申请的分案申请，原申请的中国专利申请号为200980129398. 6。
[0002] 相关申请 本申请依据35U.S.C. 119(e)，要求于2008年5月23日递交的待审的美国临时申请 第61/128712号的优先权益，其全部内容通过参照结合到本文中。
[0003] 发明背景 四环素类抗生素的开发是系统筛选自全世界许多地区采集的±壤样本用于证明能够 产生杀菌和/或抑菌组合物的微生物的直接结果。运些新化合物中的第一个于1948年W 名称金霉素（chlortetracycline)进入市场。两年后，±霉素（0巧tetracycline)成为可 利用的。运些化合物化学结构的阐明证实了它们的相似性并在1952年为运组抗生素第Ξ 个成员四环素的生产提供了分析基础。一类新的不含早期四环素类中存在的环连接的甲基 的四环素类化合物于1957年被制备并在1967年成为普遍使用的；并且到1972年米诺环素 (minocycline)被投入使用。
[0004] 最近，已将研究努力集中在开发于不同治疗条件和给药途径下有效的新型四环素 抗生素组合物。新的四环素类似物也已被研究，它们可证明与最初引入的四环素类化合物 等效或者更加有效。实例包括美国专利第2980584、2990331、3062717、3165531、3454697、 3557280、3674859、3957980、4018889、4024272 和 4126680 号。运些专利为药用活性四环素 和四环素类似物组合物范围内的代表。
[0005] 在历史上，在它们被初步开发和引入后不久，发现四环素类为药理学上对抗立克 次体、多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌高度有效的；并且药物对性病淋己肉芽肿、包涵体 性结膜炎和醋热有作用。因此，四环素类被称为"广谱"抗生素。伴随随后建立的它们 的体外抗微生物活性、在实验性感染中的有效性和药理性质，四环素类作为一类抗生素迅 速成为广泛用于各种治疗目的的药物。然而，四环素类对主要和次要疾病和疾患两者的 广泛使用直接导致对运些抗生素产生抗性，甚至在共生菌和病原菌两者的高度易敏菌种 (susceptiblebacterialspecies)(例如肺炎双球菌和沙口氏菌）中出现抗性。四环素 抗性生物的出现已经导致在选择抗生素时，四环素类和四环素类似物组合物的使用普遍降 低。
[0006] 每一种药用化合物具有最佳的治疗血药浓度和致死浓度。化合物的生物利用度 决定了药物制剂中获得理想血药水平必要的剂量强度（dosagestrength)。如果药物可 结晶为两种或更多种生物利用度不同的多晶型物，最佳剂量应依存在于剂型中的多晶型而 定。一些药物显示在治疗和致死浓度之间的狭窄容许极限（narrowmargin)。例如，氯霉 素-3-栋桐酸醋（CAP巧为一种已知可W至少Ξ种多晶型物和一种无定形形式的广谱抗生 素。最稳定的晶形A上市。在该多晶型物与另外一种晶型B两者之间的生物活性差异为因 子8,因此如果由于加工和/或胆存期间的变化无意中作为晶型B给药，那么就造成了致命 的过量给予化合物的可能性。因此，管理机构例如美国食品药品监督管理局已开始密切控 制固体剂型中活性成分的多晶型物的含量。通常，对于W多晶型存在的药物，如果除了纯 的、热力学优选的多晶型物W外的任何物质打算上市，管理机构可需要一批批地监测。因 此，对于医疗和商业原因两者而言，制备和上市W其热力学最稳定的多晶型物存在的、基本 上不含其他动力学有利的多晶型物的纯的药物变得非常重要。
[0007] 例如，已知化合物的盐形式和游离化合物或盐的多晶型形式在制药领域中影 响例如化合物的溶解性、溶出率、生物利用度、化学和物理稳定性、流动性、破碎性和可 压缩性W及基于化合物的药物产品的安全性和效力（参见例如Knapman,ModernDrug Discovery, 2000, 3(2): 53) 〇
[0008]因此，具有最佳物理和化学性质的化合物的盐形式或游离碱的鉴定将促进四 环素化合物作为药物的开发。最有用的运样的物理和化学性质包括：容易和可再生式 (repro化cible)制备、结晶性、非吸湿性、水溶性、对可见和紫外光的稳定性、在溫度和湿度 的加速稳定性条件下低的降解速率、同分异构体形式之间的低异构化速率和长期给予人体 的安全性。
[0009] 发明概述 在一个实施方案中，本发明至少部分地设及氨基烷基四环素化合物，W下化合物1的 稳定固态形式例如晶体形式：
(4S，4AS，5AR，12AS)-4-7-双（二甲基氨基）-9{[(2,2-二甲基丙基）氨基]甲 基}-3, 10, 12, 12A-四径基-1，11-二氧代-1，4, 4A，5, 5A，6, 11，12A-八氨并四苯-2-甲酯 胺 (9-化2-二甲基-丙基-氨基甲基）-米诺环素）。
[0010] 在另一个实施方案中，本发明至少部分地设及化合物1的HC1盐。在另一个实施方案 中，本发明至少部分地设及化合物1的甲苯横酸盐（对-甲苯横酸盐）。在另一个实施方案 中，本发明至少部分地设及化合物1的甲横酸盐。
[0011] 在另一个实施方案中，本发明至少部分地设及化合物1的稳定晶形。
[0012] 在另一个实施方案中，本发明至少部分地设及化合物1的稳定晶形。例如，盐的稳 定晶形为化合物1的甲苯横酸盐、HC1盐或甲横酸盐的稳定晶形。
[0013] 在另一个实施方案中，本发明至少部分地设及化合物1的多晶型物。
[0014] 在另一个实施方案中，本发明至少部分地设及化合物1的盐的多晶型物。
[0015]例如，本发明设及化合物1的甲苯横酸盐的多晶型物。本发明部分地设及化合物 1的1型多晶型物。本发明部分地设及化合物1的2型多晶型物。本发明部分地设及化合 物1的3型多晶型物。
[0016] 例如，化合物1的甲苯横酸盐的1型多晶型物采用化Κα福射在约8.06、13. 02和 18.83° 2θ具有X-射线粉末衍射峰。在一些实施方案中，化合物1的甲苯横酸盐的1型 多晶型物采用CuΚα福射在约8. 06、11. 41、13. 02、18. 83、20. 54和24. 53° 2Θ具有X-射 线粉末衍射峰。在一些实施方案中，化合物1的甲苯横酸盐的1型多晶型物采用化Κα福 射在约 5. 60、8. 06、8. 57、11. 41、13. 02、15. 58、18. 83、20. 54 和 24. 53。 2Θ具有X-射线粉 末衍射峰。
[0017] 例如，化合物1的甲苯横酸盐的1型多晶型物在约0°C-约70°C范围内的溫度下稳 定。在一些实施方案中，化合物1的甲苯横酸盐的1型多晶型物在约5°C-约50°C范围内 的溫度下稳定。在一些实施方案中，化合物1的甲苯横酸盐的1型多晶型物在约2(TC-约 30°C范围内的溫度下稳定。
[0018] 通过将所述化合物1的甲苯横酸盐自异丙醇中结晶可得到化合物1的甲苯横酸盐 的1型多晶型物。
[0019] 例如，化合物1的甲苯横酸盐的2型多晶型物采用化Κα福射在7.82U1.88、 16. 12和21. 46° 2Θ具有X-射线粉末衍射图峰。
[0020] 例如，化合物1的甲苯横酸盐的3型多晶型物采用化Κα福射在5. 11、8. 89、 10. 34、11. 76和15. 60° 2Θ具有X-射线粉末衍射图峰。
[0021] 在又一个实施方案中，本发明包括含有化合物1的晶体形式和药学上可接受的稀 释剂、赋形剂或载体的药用组合物。
[0022] 例如，本发明的药用化合物组合物包括含有化合物1的多晶型物和药学上可接受 的稀释剂、赋形剂或载体的组合物。
[0023] 在另一个实施方案中，本发明的药用化合物组合物包括化合物1的盐和药学上可 接受的稀释剂、赋形剂或载体。例如，盐可为肥1盐、甲苯横酸盐或甲横酸盐。
[0024] 在一个实施方案中，本发明的药用组合物化合物包括化合物1的盐的多晶型物和 药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。例如，多晶型物可为化合物1的甲苯横酸盐、HC1盐 或甲横酸盐的多晶型物。
[00巧]在一些实施方案中，药用组合物包含W纯形式存在的化合物1或其盐的多晶型 物。
[0026] 在另一个实施方案中，本发明的药用组合物包含化合物1的甲苯横酸盐的多晶型 物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。例如，多晶型物可为化合物1的甲苯横酸盐的 1型、2型或3型多晶型物。
[0027] 在一些实施方案中，药用组合物包含W纯形式存在的化合物1的甲苯横酸盐、肥1 盐或甲横酸盐的多晶型物。
[0028] 在本发明的另一个方面，化合物1的盐比化合物1的游离碱更加稳定。
[0029] 在另一个实施方案中，本发明包括用于制备化合物1的稳定晶形的方法。
[0030] 在另一个实施方案中，本发明包括用于制备化合物1的盐的稳定晶形的方法。例 如，稳定的晶体可为化合物1的甲苯横酸盐、肥1盐或甲横酸盐的晶体。
[0031] 在另一个实施方案中，本发明包括用于制备化合物1的盐的多晶型物的方法。例 如，多晶型物可为化合物1的甲苯横酸盐、肥1盐或甲横酸盐的多晶型物。
[0032] 在另一个实施方案中，本发明包括用于制备化合物1的甲苯横酸盐的多晶型物的 方法。例如，多晶型物可为化合物1的甲苯横酸盐的1型、2型或3型多晶型物。
[0033] 在一个实施方案中，本发明包括用于制备化合物1的甲苯横酸盐的1型多晶型物 的方法，其中方法包括：混合化合物1与溶剂产生浆状物；并加入对-甲苯横酸。例如，溶 剂可为醇溶剂如异丙醇。W相对于所述化合物1的量的25-75wt%，例如相对于所述化合 物1的量25-50wt%、30-40wt%或33wt%的量提供对-甲苯横酸。例如，对-甲苯横酸W 对-甲苯横酸一水合物的形式提供。
[0034] 例如，在加入对-甲苯横酸之前溫热浆状物。
[0035] 例如，在加入对-甲苯横酸之后揽拌浆状物。例如，在20-25°C范围内的溫度下实 施揽拌。例如，揽拌进行10-24小时。
[0036] 例如，干燥浆状物。例如，所述浆状物上清液的水含量在0. 2-1. 0mg/mL的范围内， 或者在0. 4-0. 8mg/mL的范围内。
[0037] 在又一个实施方案中，本发明包括用于制备化合物1的甲苯横酸盐的1型多晶型 物的方法，其中方法包括：制备化合物1在溶剂或溶剂组合中的溶液；并加入对-甲苯横酸 在溶剂或溶剂组合中的溶液。
[0038] 例如，溶剂为醇溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇。例如，溶剂组合包含醇溶剂。例如，溶 剂组合进一步包含第二种醇溶剂。例如，溶剂组合包含乙醇和异丙醇。例如，溶剂组合进一 步包含抗溶剂如酬、酸和醋。例如，酸包括（但不限于）甲基叔下基酸。例如，溶剂组合包 含醇溶剂和抗溶剂。例如，溶剂组合包含甲醇和甲基叔下基酸。
[0039] 例如，W相对于所述化合物1的量的25-75wt%、30-50wt%、35 -45wt%或40wt〇/〇 的量提供对-甲苯横酸。例如，对-甲苯横酸W对-甲苯横酸一水合物的形式提供。
[0040] 例如，在0-60°C范围内的溫度下、在15-45Γ范围内的溫度下或在20-25°C范围内 的溫度下制备溶液。
[0041] 例如，在制备之后溫热溶液。例如，将溶液保持在20-50°C范围内的溫度下或在约 45°C下。
[0042]例如，方法进一步包括加入化合物1的一甲苯横酸盐的晶种W产生浆状物。可揽 拌浆状物10-24小时或约22小时。可在15-45Γ范围内的溫度下或在约20°C下揽拌浆状 物。浆状物可被干燥。例如，浆状物的水含量在1-10wt%的范围内或在2-6wt%的范围内 或为约3wt%。
[0043] 在另一个实施方案中，本发明包括用于制备化合物1的甲苯横酸盐的1型多晶型 物的方法，其中方法包括：使化合物1的游离碱溶于第一种溶剂或溶剂组合中W形成第一 种溶液；使对-甲苯横酸溶于第二种溶剂或溶剂组合中W形成第二种溶液；并且混合所述 第一和第二种溶液形成第Ξ种溶液。
[0044] 在一个实施方案中，第一和第二种溶剂或溶剂组合可为相同或者不同。在另一个 实施方案中，溶剂可为醇溶剂例如甲醇、乙醇和异丙醇。在另一个实施方案中，溶剂组合为 两种醇溶剂的组合，醇溶剂包括（但不限于）乙醇和异丙醇。在一个优选的实例中，乙醇与 异丙醇的体积：体积比为2:1。在又一个实施方案中，溶剂组合为包括（但不限于）醇溶剂 和抗溶剂（例如酬、酸、醋等）的组合。例如，溶剂组合为包括（但不限于）甲醇和甲基叔 下基酸的组合。在一个优选的实例中，甲醇与甲基叔下基酸的体积：体积比为1:1. 2。
[0045] 在另一个实施方案中，方法进一步包括向第Ξ种溶液中加入化合物1的1型多晶 型甲苯横酸盐W形成第四种溶液。例如，1型多晶型甲苯横酸盐为晶种。在一些实施方案 中，第四种溶液在揽拌时形成浆状物。浆状物可用溶剂或溶剂组合洗涂，所述溶剂或溶剂组 合可与第一种溶剂或溶剂组合、或者第二种溶剂或溶剂组合相同或不同。浆状物可被干燥。
[0046] 在另一个实施方案中，本发明设及包含化合物1的纯组合物，其中在组合物中为 约 90-100%，优选地为 95-100%，更优选地为 98-100% (wt./wt.)或者 99-100% (wt./wt.) 纯度；例如存在少于约10%、少于约5%、少于约2%或少于约1%杂质。运样的杂质包括例如 降解产物、氧化产物、差向异构体、溶剂和/或其它不合需要的杂质。
[0047]在又一个实施方案中，本发明包括通过给予患者有效量的化合物1晶体形式用于 在患者中治疗四环素敏感状态（responsivestate)的方法。例如，患者为人患者。
[0048]在又一个实施方案中，本发明包括通过给予患者有效量的化合物1的稳定盐用于 在患者中治疗四环素敏感状态的方法。例如，稳定的盐为化合物1的甲苯横酸盐、HC1盐或 甲横酸盐。
[0049]在又一个实施方案中，本发明包括通过给予患者有效量的化合物1的多晶型物用 于在患者中治疗四环素敏感状态的方法。
[0050]在又一个实施方案中，本发明包括通过给予患者有效量的化合物1的盐的多晶型 物用于在患者中治疗四环素敏感状态的方法。例如，多