氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学和医药技术领域，设及医药化合物及其制备方法和应用，具体设 及気代双芳基脈类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 索拉非尼（Sorafenib，4-{4-巧-(4-氯-3-Ξ氣甲基苯基）酷脈]苯氧基}化 晚-2-甲酯胺）是由德国拜耳公司和美国Onyx公司共同开发的第一个口服多激酶抑制剂， 也是被批准用于治疗晚期肝癌的唯一药物。新近也被批准用于治疗人体甲状腺癌。
[0003] 临床资料显示，索拉非尼单药的标准治疗方案，对于晚期肾癌的完全缓解（CR)、部 分缓解（PR)率不高。另外，肝细胞癌对于索拉非尼极易产生耐药性，运可能是限制该药进 一步使用的主要障碍。另外，随着索拉非尼的广泛应用，其毒副作用也逐渐显现出来。在治 疗肝细胞癌时，索拉非尼会引起剂量依赖性皮肤毒性，如皮疹、脱屑、手足综合征、黏膜炎、 脱发、痊痒、干燥等毒副作用，运为该药物的继续使用增加了极大的难度。
[0004] 索拉非尼的化学结构式如下： 阳0化]
[0006] 索拉非尼分子式为C21H16CIF3N4O3,分子量 464. 82,CAS号 284461-73-0。
[0007] 気是氨的一种稳定非放射性同位素，重量为2. 0144。由于生成的気代化合物中的 気含量远远高于自然界中0.015%的含量，所W可W将其看做是一种新型的化合物。気代对 于药物的改善也得到了美国专利与商标局的认可，如気代利莫那班巧imon油ant)、莫沙比 利（Mosapride)、奥昔布宁（Oxybutynin)等专利都已经被批准。
[0008] 研究表明，気在药物设计中是目前最好的生物电子等排体，并且気代作用可W减 少种群和性别不同引起的药效和毒性差异、减少病人间的个体差异、通过减少有害代谢物 降低不良反应事件的发生、还可W减少基因毒性等，因此気代作用已被广泛应用于人类临 床研究W及药物研发过程中的药代动力学研究。目前国际上已有多家制药企业在从事気代 新药的研发，并已有多个気代药物进入临床实验，如CTP-347、CTP-499等。
[0009] 気的重要特点是其在药物分子中的形状和体积与氨基本上相同，如果药物分子中 的氨被选择性的替换为気，気代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。实验证明， 碳-気键的结合比碳-氨键更加稳定。携带中子的気与碳形成的碳-気键在较低的频率振 动，因而强于碳-氨键。运一强度的增加，可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和排泄 等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此理论认为，如果药物分子中将被分解 的某个特定的碳-氨键被気代为相应的碳-気键后，将会延缓其分解过程，使気代药物在身 体里作用的时间更长，成为效果更优于原来的药物。
【发明内容】
[0010] 本发明目的是针对现有技术的不足，提供了気代双芳基脈类化合物及其制备方法 和在制备抗肿瘤的药物中的应用，本发明还提供了気代双芳基脈类化合物在制备抗肿瘤药 物中的应用，尤其是用于制备治疗人体肝癌、人体肺癌、人体肾癌、人体甲状腺癌、人体结肠 癌、人体胃癌、人体乳腺癌和黑色素瘤的药物。
[0011] 为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
[0012] 気代双芳基脈类化合物，其结构通式如式（I)所示：
[0013]
[0014] 式中取代基Ri-R7均为気或氨；R1-R7中至少一个取代基为気。
[0015] 进一步的，所述気代双芳基脈类化合物为D1、D2、D3、D4、D5和D6,其结构式如下所 示：
[0016]
[0018] 本发明还提供了合成所述気代双芳基脈类化合物的含気中间体，其具有它通式 (II)所示结构：
[0019]
[0020] 其中取代基R1-R3均为気或氨，R4-R5均为気。
[0021] 进一步的，所述含気中间体具体为：4-(2,6-二気-4-氨基苯氧基）-N-甲基化 晚-2-甲酯胺和4-化6-二気-4-氨基苯氧基）-N-甲基化晚-2-Ξ気甲酯胺。
[0022] 本发明还提供了所述的気代双芳基脈类化合物的制备方法，所述制备方法具体包 括W下步骤：
[0023] (1)4-氯化晚-2-甲酸甲醋发生取代反应，形成酷胺化合物a或含気酷胺化合物 b；
[0024] 所述酷胺化合物a或含気酷胺化合物b结构式如下： 阳0巧]
[0026] (2)所述酷胺化合物a或含気酷胺化合物b再发生酸化反应，形成酸类化合物C或 含気酸类化合物d、e、f; 阳027] 所述酸类化合物c或含気酸类化合物te、f结构式如下：
[0028]
[0029] (3)所述酸类化合物C或含気酸类化合物te、f与4-氯-3-Ξ氣甲基异氯酸苯 基醋或含気4-氯-3-Ξ氣甲基异氯酸苯基醋发生缩合反应，形成所述気代双芳基脈类化合 物。
[0030] 进一步的，所述步骤（1)中酷胺化合物a或含気酷胺化合物b的制备方法为：将 4-氯化晚-2-甲酸甲醋与甲胺进行取代反应，得到酷胺化合物a;或将4-氯化晚-2-甲酸 甲醋与気代甲胺进行取代反应，得到含気酷胺化合物b。
[0031] 进一步的，所述步骤（2)中酸类化合物c或含気酸类化合物te、f的制备方法为：
[0032] 将所述酷胺化合物a与对氨基苯酪进行缩合反应，得到酸类化合物C;
[0033] 或将所述含気酷胺化合物b与对氨基苯酪进行缩合反应，得到酸类化合物d;
[0034] 或将所述酷胺化合物a与含気对氨基苯酪进行缩合反应，得到酸类化合物e;
[0035] 或将所述含気酷胺化合物b与含気对氨基苯酪进行缩合反应，得到酸类化合物f。
[0036] 本发明还提供了所述的気代双芳基脈类化合物W及药学上可接受的盐在制备抗 肿瘤的药物中的应用。
[0037] 进一步的，所述药学上可接受的盐包括无机酸和有机酸衍生的盐；
[0038] 所述无机酸和有机酸包括盐酸、氨漠酸、硫酸、憐酸、甲横酸、Ξ氣甲横酸、苯横酸、 对甲苯横酸、1-糞横酸、2-糞横酸、乙酸、Ξ氣乙酸、苹果酸、酒石酸、巧樣酸、乳酸、草酸、班 巧酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸。
[0039] 进一步的，所述肿瘤包括肝癌、肺癌、肾癌、甲状腺癌、结肠癌、胃癌、膜腺癌，乳腺 癌和黑色素瘤。
[0040] 本发明的优点和技术效果是：本发明提供了気代双芳基脈类化合物，该类化合物 合成方法包括：先将4-氯化晚-2-甲酸甲醋发生取代反应，形成酷胺化合物a或含気酷胺 化合物b，再发生酸化反应，形成酸类化合物C或含気酸类化合物d、e、f，最后与4-氯-3-Ξ 氣甲基异氯酸苯基醋或含気4-氯-3-Ξ氣甲基异氯酸苯基醋发生缩合反应形成気代双芳 基脈类化合物。同时，本发明也提供了一种高效的含気中间体及其合成方法。经实验证明 本发明提供的気代双芳基脈类化合物具有治疗肝癌、肾癌和乳腺癌的作用，本发明提供了 研究与开发所述相关化合物的抗肿瘤药物的方法。
【附图说明】
[0041] 图1是本发明化合物D1-D7的血浆代谢稳定性实验结果；
[0042] 图2是索拉非尼、D1、D4、D6化合物肝微粒体代谢稳定性实验结果； W43] 图3是Wistar大鼠口服D1、D4、D6和索拉非尼3mg·kg1后血浆中D1、D4、D6和 索拉非尼的浓度时间曲线（η= 5)。
【具体实施方式】
[0044] 下述实施方式更好地说明本
【发明内容】
。但本发明不限于下述实施例。
[0045] 本发明提供了気代双芳基脈类化合物其结构通式如式（I)所示：
[0046]
[0047] 式中取代基R\R\Ri、Ri、R\R嘴R咱为気或氨；R1-R7中至少一个取代基为気。