含氟菲啶衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种含氣菲晚衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 菲晚是一类重要的杂环化合物。由于运类化合物具有潜在的生物活性和光电特 性，其结构单元广泛存在于一些天然产物、药物和功能材料分子中。大量研究表明，在杂环 化合物中引人氣原子后，其物理性质、化学性质W及生理性质（比如亲脂性、代谢稳定性、与 祀标蛋白结合能力、细胞膜穿透性和生物可利用度)通常比其母体分子有明显的提升。5-氣 尿喀晚是一个广为人知的抗恶性肿瘤药物，是杂环上引人氣原子后使其生理活性得到提高 的最有力例证。
[0003] 乙酸盐廉价，易制备，方便储备和操作，过去的几年，催化脱簇偶联反应得到了高 速的发展，并通过使用簇酸盐试剂实现结构的多样性。当前的脱簇二氣亚甲基化反应依然 面临着几个限制，例如，使用昂贵，有毒的含氣试剂，有限的底物范围W及大部分的乙締基 或締丙基的簇酸。因此，脱簇二氣亚甲基化反应仍是一个大的挑战。到目前为止，尚未见有 银催化的二氣亚甲基化/环化的报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的之一在于提供一种新化合物。 阳〇化]本发明的目的之二在于提供含氣乙酸钟盐脱簇制备菲晚衍生物的方法，该方法实 现了在银催化的条件下使用邻苯异腊与二氣乙酸钟脱簇偶联合成含氣菲晚类化合物的方 法。
[0006] 为达上述目的，本发明采用了W下的反应方程式：
其中兩=扎4斗，4-(：1，1?2=扎4-邸3, 4-016，1?3=扎4-邸3,4-016。
[0007] 根据上述反应原理，本发明采用如下技术方案： 一种含氣菲晚衍生物，其特征在于该化合物的结构为：
其中，Ri为-H、-F或-C1;R2为-H、-CH3;R3为-H、-CH3、-OMe。
[0008] 一种根据上述的合成含氣菲晚类化合物的方法，其特征在于该方法具有如下步 骤：将联苯异腊，二氣乙酸钟盐溶于溶剂中，再加入催化剂、氧化剂w及酸中和剂，在溫度 70°C-80°C下反应8~12小时，反应结束后，去除溶剂，经纯化得到含氣菲晚类化合物。所 述的联苯异腊、二氣乙酸钟盐、催化剂、氧化剂W及碱的摩尔比为：1~2. 5 :1~2 :0. 05~0. 5 : 0. 5~2:0.2~1.0,所述的催化剂为碳酸银、全氣横酸银、氣化银或硝酸银；所述的氧化剂 为过硫酸锭、过硫酸钟或高舰酸钟；所述的溶剂为二甲亚讽、N，N-二甲酯胺、二氯甲烧或 Ξ氯甲烧；所述的联苯异腊的结构为：
；所述的二氣乙酸钟的结构为：
[0009] 上述的酸中和剂为氨氧化钟、碳酸钟、碳酸钢或碳酸氨钟。
[0010] 本发明将各种联苯异腊与二氣乙酸钟盐在硝酸银催化下，W二甲亚讽作溶剂，过 硫酸锭为氧化剂，碳酸氨钟为碱，采用一锅法合成了一系列含氣菲晚衍生物。此方法具有反 应溫和、操作简便、底物适应性广，产率高等特点。
【具体实施方式】
[0011] 实施例一： 制备6-仁氣（4-甲氧基苯基）甲基）菲晚采用如下步骤：在50毫升的反应瓶中依次 加 入0. 102克硝酸银，1. 37克过硫酸锭，0. 15克碳酸氨钟，1. 35克2-异氯基-1，Γ-联 苯，0. 72克2, 2-二氣-2- (4-甲氧苯基）乙酸钟，然后加入25毫升二甲亚讽，氮气保护，在 70度下揽拌8小时，反应结束后冷却至室溫，去除溶剂，用硅胶柱层析分离，淋洗剂为10 :1 的石油酸和乙酸乙醋的混合溶剂，得到淡黄色固体0.86克，收率86%。
[0012] 6-(二氣（4-甲氧基苯基）甲基）菲晚，其特征在于该化合物的结构为：
分子式尤2孔5F2NO 中文命名：6-(二氣（4-甲氧基苯基）甲基）菲晚 英文命名：6-（difluoro(4-methoxyphenyl)methyl)phen曰nthridine 分子量：335 外观：淡黄色固体 红外光谱（采用化rkin-Elmer983G红外光谱仪，邸r压片法）：cmi3072,2948，1612， 1515，1252，1028,821，758,722。
[0013]核磁共振氨谱巧OOMHz，CDC!3) :(CDC!3，500MHz) :δ8. 64 化 / =8. 4Hz, IH),8. 57 (d, /=8. 1Hz,IH),8. 34 (d, /= 7. 5Hz,IH),8. 28 (dd, ^ 二8. 4Hz, ^ = 1. 3Hz,IH), 7.82-7.69 (m, 3H), 7.62-7.55 (m, 3H), 6.92 (d, / =8. 7Hz, 2H), 3. 80 (s, 3H)。
[0014]核磁共振氣谱（470MHz，CDCl3,内标：CeFe) :δ-86. 22 (s，2巧。 阳0巧]核磁共振碳谱（125MHz，CDC!3) :δ161.00 (t，/= 1.8Hz), 153. 31 (t，/ =28. 2Hz), 142.24, 134.01, 131.17, 130.74, 129.04 (t, / = 26. 7Hz), 129.03, 128. 47，127. 83 (t, /=5. 4Hz), 127. 53 (t, /=4. 9Hz), 127. 47，124. 76，123. 02， 122. 46，122. 02，120. 03 (t, /= 243. 2Hz), 113. 81，55. 38。
[0016] 高分辨质谱（高分辨气质联用仪PremierCAB088):理论值：335.1122 ;实测值： 335.1148。
[0017] 实施例二： 制备6-(二氣（4-甲氧基苯基）甲基）菲晚采用如下步骤：在500毫升的反应瓶中依次 加 入1. 01克硝酸银，13. 7克过硫酸锭，1. 5克碳酸氨钟，13. 5克2-异氯基-1，Γ-联苯， 7. 2克2, 2-二氣-2- (4-甲氧苯基）乙酸钟，然后加入250毫升二甲亚讽，氮气保护，在80 度下揽拌10小时，反应结束后冷却至室溫，去除溶剂，用硅胶柱层析分离，淋洗剂为10:1的 石油酸和乙酸乙醋的混合溶剂，得到淡黄色固体8. 844克，收率88%。 阳0化]实施例S: 制备6-仁氣（4-甲氧基苯基）甲基）菲晚采用如下步骤：在1升的反应瓶中依次加 入10. 1克硝酸银，137克过硫酸锭，15克碳酸氨钟，135克2-异氯基-1，Γ-联苯，72 克2, 2-二氣-2- (4-甲氧苯基化酸钟，然后加入500毫升二甲亚讽，氮气保护，在80度下 揽拌12小时，反应结束后冷却至室溫，去除溶剂，用硅胶柱层析分离，淋洗剂为10:1的石油 酸和乙酸乙醋的混合溶剂，得到淡黄色固体82. 41克，收率82%。
[0019] 根据上述制备6-(二氣（4-甲氧基苯基）甲基）菲晚的工艺路线，本专利申请权利 保护其他相关化合物的制备方法、及化合物结构表征如下所述： 实施例四： 制备6-(二氣（4-甲氧基苯基）甲基）-2-氣菲晚采用如下步骤：在50毫升的反应瓶 中依次加入0. 102克硝酸银，1. 37克过硫酸锭，0. 15克碳酸氨钟，1. 48克5-氣-2-异氯 基-1，Γ-联苯，0.72克2, 2-二氣-2- (4-甲氧苯基）乙酸钟，然后加入25毫升二甲亚讽， 氮气保护，在80度下揽拌12小时，反应结束后冷却至室溫，去除溶剂，用硅胶柱层析分离， 淋洗剂为10:1的石油酸和乙酸乙醋的混合溶剂，得到淡黄色固体0. 87克，收率82%。
[0020]6-仁氣（4-甲氧基苯基）甲基）-2-氣菲晚，其特征在于该化合物的结构为：
分子式电孔4F3NO 中文命名：6-(二氣（4-甲氧基苯基）甲基）-2-氣菲晚 英文命名：6-（difluoro(4-methoxyphenyl)methyl) -2-fluorophen曰nthridine分子量：353 外观：淡黄色固体 红外光谱（采用化rkin-Elmer983G红外光谱仪，邸r压片法）：cmi2932，1615，1451， 1246.1174.1029.896.772.678。
[0021] 核磁共振氨谱巧OOMHz，CDCls) :(CDCl3，500MHz) :δ8. 51 (d, / =8. 3Hz, IH), 8.35 (d, /= 8.4Hz,IH), 8.23 (dd, ^ 二 9.0Hz,/2= 5.6Hz,IH),8. 16 (dd, ^ 二 10. 0Hz,/2= 2. 7Hz,IH), 7. 85-7. 79 7. 66-7. 61 7. 56 (d, / =8. 7Hz, 2H)，7. 52-7. 46 (m,IH)，6. 93 (d, / =8.8Hz, 2H)，3. 82 (s, 3H)。
[0022] 核磁共振氣谱（470MHz，CDCl3,内标：Cei^e) :δ-86. 27 (s, 2巧，-110. 35-110. 46 (m)。
[0023]核磁共振碳谱（125MHz，CDCl3) :δ162. 31 (d, /= 249. 1Hz), 161. 06，152. 70 扣 / = 28. 3Hz), 139.09， 133. 55 (d, / = 9. 7Hz), 133.46 (d, /= 4. 2Hz), 130. 83，128. 93 (t, /=26.6Hz), 128. 17，127. 85 (t, /=5. 5Hz), 127. 66，126. 33 (d, /=9. 3Hz), 123. 10，122. 65，120. 38 扣 /= 243. 2Hz), 118. 04 (d, /=24. 4 Hz), 113. 84，107. 09 (d, /=23. 5Hz), 55. 43。
[0024] 高分辨质谱（高分辨气质联用仪PremierCAB088):理论值：353. 1027 ;实测值： 335.1112。 W25] 实施例五： 制备2-氯-6-(二氣（4-甲氧基苯基）甲基）菲晚采用如下步骤：在50毫升的反应瓶 中依次加入0. 102克硝酸银，1. 37克过硫酸锭，0. 15克碳酸氨钟，1. 60克5-氯-2-异氯 基-1，Γ-联苯，0.72克2, 2-二氣-2- (4-甲氧苯基）乙酸钟，然后加入25毫升二甲亚讽， 氮气保护，在80度下揽拌12小时，反应结束后冷却至室溫，去除溶剂，用硅胶柱层析分离， 淋洗剂为10 :1的石油酸和乙酸乙醋的混合溶剂，得到淡黄色固体0. 78克，收率70%。
[0026] 2-氯-6-仁氣（4-甲氧基苯基）甲基）菲晚，其特征在于该化合物的结构为：
分子式电孔4CIF2NO 中文命名：2-氯-6-(二氣（4-甲氧基苯基）甲基）菲晚 英文命名：2-chlor〇-6-(difluoro(4-methoxyphenyl)methyl)phen曰nthridine分子量：369 外观：淡黄色固体 红外光谱（采用化rkin-Elmer983G红外光谱仪，邸r压片法）：cmi3074,2926，1610， 1515.1253.1030.82