β-氟烷基-β-氨基酸类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体设及β -氣烷基-β-氨基酸类化合物的制备 方法。
【背景技术】
[0002] β -氨基酸广泛存在于具有生物活性的多肤中[(1) Cole,化C. Tetr址e化on 1994,50,9517;(2)Gelman，S. Η. Acc.Chem. Res. 1998,31,173.]，是有机、药物合成 化学中一类重要的中间体[(l)Kiss, L. ; Fiil6p. F. Chem. Rev. 2014, 114, 1116 ; (2) Juaristi, E.；Quintana, D.；Escalante, J. Aldrichim Acta 1994, 27, 3；(3) Bhadury, P. S. ;Yang, S. ;Song, B. -A. Qirr. Org. Synth. 2012, 9, 695.]。引入氣原子有助于改善 母体化合物的代谢稳定性、亲脂性W及在细胞膜中的渗透性（Nie，J. ;Guo，H.-C.; C址ard, D. ;Ma, J. -A. Chem. Rev. 2011，111, 455.)。在β-氨基酸的β位引入含氣 基团得到的β-氣烷基-β-氨基酸是许多药物分子中的核屯、骨架[(l)Jiang，J.; Shah,H.;DeVita,R.J.0rg.Lett.2003,5,4101;(2)I3ravo,P.;B;ruche,L.;Pasenti,C.; Viani, F.；Volonterio, A.；Zanda, M. J. Fluorine Chem. 2001, 112, 153；(3) Molteni, M.； Pesenti, C.；Sani, M.；Volonterio, A.；Zanda, M. J. Fluorine Chem. 2004, 125, 1735； (4) Kuznetsova, L.；Ungureanu, I. M.；Pepe, A. ;Zanardi, I. ;Wu, X.-Y. ；0 j ima, I. 1尸1110'1116化6111.2004，115,487.]。因此，发展0-氣烷基-0-氨基酸类化合物的高效 制备方法是目前有机化学的热点研究领域之一[(l)Qiu，X.-L. ;Meng，W.-D. ;Qing，F.-L. Tetrahedron 2004, 60, 6711；(2)Mikami, K.；Fustero, S. ;S6nchez-Rosello, M.；Acefta, J. L. ;Soloshonok, V. ;So;rochinsky, A. Synthesis2011, 3045.]，尤其是具有光学活性的 β -氣烷基-β -氨基酸的合成。2009年，化stero小组采用手性2-对甲苯亚横酷基-节 基碳负离子对Ξ氣甲基化亚胺的加成反应，然后将产物进行去亚横酷基和氧化反应得到光 学纯β-氣烷基-β-氨基酸衍生物（F'ustero, S. ;Pozo, C. D. ;Catal(in, S. ;Α1θπι?η, J.; Parra, A. ;Ma;rcos, V. ;Ruano, J. L. G. Org. Lett. 2009, 11, 641.)。与此同时，Saigo小组 基于手性含氣屯元环締胺醋的不对称氨化合成了手性β - Ξ氣甲基-β-氨基酸衍生物 (Ishida, Υ. ;Iwahashi,N.；Nishizono, N.；Saigo, K. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1889.)。 2014年，Shibata小组通过不对称曼尼希反应合成了β-胺基丙二酸醋，产物经过水解和 脱簇作用得到手性β-Ξ氣甲基-β-氨基酸（Shibata,N. ;Nishimine,T.;化ibata,N.; Tokunaga, E.；Kawada, K.；Kagawa, T.；金妨技岛，' J. L.；Sorochinsky, A. E.；Soloshonok, V. A. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 1454.)。W上方法通常是在有机金属或有机小分子催化剂的 催化下，需要有机溶剂参与实现的，然而，无催化剂和无溶剂反应体系未见文献报道。从绿 色化学和原子经济化学角度来看，开发β -氣烷基-β-氨基酸高效绿色环保的新型合成方 法具有十分重要的意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于公开一种无催化剂无溶剂条件下合成β-氣烷基-β-氨基酸 类化合物的方法，其操作简便，底物适用范围广，产率高，与已有方法相比更为绿色环保，应 用性更强。
[0004] 为达到上述目的，采用技术方案如下： 阳〇化]β-氣烷基-β-氨基酸类化合物的制备方法，包括W下步骤：
[0006]将胺类化合物和β-氣烷基-α，β-不饱和酷亚胺混合，进行氮杂-迈克尔加成 反应，反应产物直接进行柱层析，制备得到产物β-氣烷基-β-氨基酸类化合物；
[0007] 其中，所述产物β-氣烷基-β-氨基酸类化合物具有W下结构式：
[0008]
[0009] 式中，R郝R2为芳基、烷基或氨，R 3为氣烷基。
[0010] 按上述方案，所述氮杂-迈克尔加成反应溫度为25-30°C;且不另加任何溶剂和催 化剂。
[0011] 按上述方案，所述胺类化合物与β-氣烷基-α,β-不饱和酷亚胺的摩尔比为 1. 1:1。
[0012] 按上述方案，所述胺类化合物通式如下：
[0013]
[0014] 式中：Ri和R%芳基、烷基或氨。
[0015] 按上述方案，所述β-氣烷基-α,β-不饱和酷亚胺具有W下结构式：
[0016]
[0017] 式中：R3为氣烷基。
[0018] 本发明，反应通式如下：
[0019]
[0020] 式中：Ri和R2为芳基、烷基或氨，R 3为氣烷基。
[0021] 本发明有益效果如下：
[0022] 反应是在无溶剂无催化剂条件下进行的；且反应条件溫和。
[0023] 通过本发明方法，采用手性β-氣烷基-α，β-不饱和酷亚胺制备的光学纯 0 -氣烷基-β-氨基酸类化合物，可W方便的得到另一种手性药物中间体（S) -6-氣-2-Ξ 氣甲基-2, 3-二氨哇嘟-4-酬。
【具体实施方式】
[0024] W下实施例进一步产是本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。 阳〇2引实施例1
[0026] 往反应瓶中加入β -氣烷基-α，β -不饱和酷亚胺（0.2mmol)和胺化22mmol)， 室溫下揽拌反应一定时间后直接进行柱分离得到目标产物。本例中，所使用的β-氣烧 基-α，β -不饱和酷亚胺中的取代基R3为CF3,所用的胺为苯胺，反应时间为22小时。
[0027] 3- (4, 4, 4- Ξ氣-3-苯胺基下酷基）恶挫烧-2-酬
[0028]
[0029] 浅黄色固体，97%产率。古醒3巧001化，〔0(：13)5 7.16-7.08(111，2巧，6.73扣7.4 Hz, 1Η)，6. 65 (d, 7. 7Ηζ, 2Η)，4. 64-4. 59(m,1Η)，4. 27(t,8.IHz, 2Η)，3. 86-3. 82(m,3Η)，3. 47 (dd, 15.8Hz, 9. 5Hz,IH), 3. 20(dd, 15.細z, 4.IHz,IH);"CNMR(126MHz，CDCI3)δ168. 1，152 .6, 144.6, 128. 4, 124. 5 (q, 284. 5Hz)，118. 4, 112. 9, 61. 2, 51. 9 (q, 30. 2Hz)，41. 5, ：M. 3;"F NMR(471MHz，CDCl3)δ-76. 0(d,6. 9Hz, 3巧；IR(邸r) :3419. 3, 3371. 5, 2926. 2, 1772.6, 1700 .8, 1603. 2, 1414. 1，1192. 3, 1038.6, 752. 4, 692. 2cmi;mp= 133-1：M°C;HRMScalcd.for[M +田 +:303. 0957,found:303. 0953.
[0030] 实施例2
[0031] 步骤同实施例1，本例中所使用的β -氣烷基-a，β -不饱和酷亚胺中的取代基R3 为CF3,所用的胺为2-甲氧基苯胺，反应时间为32小时。
[0032] 3-(4, 4, 4- Ξ氣-3-(2-甲氧基苯胺基）下酷基）恶挫烧-2-酬
[0033]
[0034]浅黄色固体，95 %产率。古NMR巧OOMHz, CDCI3) δ6. 84-6. 61 (m, 4H), 4. 74-4. 56 (m, IH)，4. 47 (d, 10. 7Hz, IH)，4. 31-4. 27 (m, 2H)，3. 87-3.86(m,甜)，3. 76 (s, 3H)，3. 47 (dd, 16. 3Hz, 9. 2Hz, m)，3. 23 (dd, 16. 3Hz, 4. 2Hz, IH) ;"C NMR (126MHz, CDCI3) δ 168. 0, 152. 5 ，146. 0, 134.6, 124.6(q, 283. 5Hz)，120. 2, 117. 5, 110. 3, 109. 1，61. 2, 54.6, 51. 2 (q, 30. 2 Hz)，41. 5,34.6;"F NMR(471MHz，CDCl3) δ-76. l(d，6. 8Hz，3巧；IR(邸r):3373. 4,2925.8， 1773. 1，1705. 3, 1597. 2, 1396.6, 1303.8, 1174.6, 1128. 0, 1034. 1，746. 9, 640. 7cm i;mp = 64-65°C ;HRMS calcd. for [M+田+ :333. 1062, found:333. 1060.
[0035]实施例3
[0036] 步骤同实施例1，本例中所使用的β-氣烷基-a，β-不饱和酷亚胺中的取代基R3 为CF3,所用的胺为2, 4-二甲氧基苯胺，反应时间为3小时。
[0037] 3-(4, 4, 4- Ξ氣-3-(2, 4-二甲氧基苯胺基）下酷基）恶挫烧-2-酬
[0038]
[0039]浅黄色固体，99%产率。古醒尺巧001化，〔0(：13)5 6.67((1，8.6化，1巧，6.3^(1，2. 細Z, 1田，6. 33 (dd,8.細Z, 2. 7Hz, 1田，4. 51 (dd, 9.8Hz,6. OHz, 1H)，4. 35-4. 24 (m, 2H)，4. 12 (d, 10. 7Hz, 1田，3. 93-3. 82 (m,甜），3. 74 (s, 3H)，3.68(s, 3H)，3. 46 (dd, 16. 3Hz, 9. 2Hz, 1田 ，3. 19 (dd, 16. 3Hz, 4. 2Hz, IH) ;"C NMR (126MHz, CDCls) δ 168. 2, 152. 5, 152. 2, 147. 4, 128. 7, 124.8(q, 283. 5Hz), 111.6, 103. 0,98. 3, 61. 2, 54. 7, 54. 5, 52. 4 (q, 30. 2Hz), 41. 5,：M. 5 ; 叩醒R (471MHz, CDCI3) δ-76. 0(d,6. 9Hz, 3巧；IR化Br) :3398. 4,2950. 1,1775. 2,1681. 5 ,1525. 0, 1441. 9, 1292. 3, 1214.8, 1157. 2, 1126. 4, 1041. 3, 842. 5, 788. 1, 755.6cm Smp = 116-117°C ;HRMS calcd. for[M+H] + :363. 1168, found:363. 1147. W40]实施例4
[0041] 步骤同实施例1，本例中所使用的β-氣烷基-a, β-不饱和酷亚胺中的取代基R3 为CF3,所用的胺为3-甲基苯胺，反应时间为12小时。
[0042] 3-(4, 4, 4- Ξ氣-3-(3-甲基苯胺基）下酷基）恶挫烧-2-酬
[0043]
[0044]浅黄色固体，95%产率。咱NMR巧00MHz，CDCl3) δ7. 01(t，7. 7Hz, 1H)，6. 55(d，7. 5 Hz, IH)，6. 46 (d,