一种药用化合物胡椒酸己二胺及其制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种化合物及其制备工艺，特别设及一种药用化合物胡椒酸己二胺及 其制备工艺。
【背景技术】
[0002] 目前，屯、脑血管病具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点。运类病 在全世界已成为危害人类健康的"头号杀手"。全世界每年3000万人死于高血脂引起的相 关疾病。我国高血脂相关疾病患者人数达2亿。流行病学、实验动物学和临床研究均表明， 动脉粥样硬化是屯、脑血管病的最重要的危险因素，调血脂不仅能延缓或减轻动脉硬化病变 的发展，而且能使冠屯、病的发病率及死亡率明显降低。我国市场上常用的调脂药有20多 种，都有一定疗效。但是大多是进口或仿制药，不少有明显的毒副作用，远远不能满足临床 患者的需要。虽然他汀类降脂药市场很大，为医治高脂血症发挥了很大作用。但是，他汀类 药也有一定的毒副作用，如肝功能异常、血小板减少、白细胞减少等。另外，近来发现辛伐他 汀有致癌的临床病例，因此，开发降脂作用强、副反应更小的调脂药物是发展趋势。因此，为 提高我国对屯、脑血管病的预防、治疗能力和科研学术水平，从事具有自主知识产权的防治 动脉粥样硬化的一类新药，已成为我们医药科技工作者的重要追求目标。研究开发能够调 节血脂、防治动脉粥样硬化的新药，意义十分巨大。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种无毒副作用、降血脂作用显著的药用化合物胡椒酸己 二胺及其制备工艺。
[0004] 本发明所采取的技术方案是，运种药用化合物胡椒酸己二胺，其化学结构式如下 所示： 阳0化]
[0006] 中文名：胡椒酸己二胺；英文名：pepperacidhexamethylenediamine;分子量： 316 ;分子式兩化4〇3也烙点：139. 3~141. 0°C;颜色：白色；形状：针状结晶。
[0007] 上述药用化合物胡椒酸己二胺的制备工艺，包括W下步骤：（1)胡椒酸钟的制备： 先把95 %乙醇倒入双层玻璃反应蓋中，加上K0H固体揽拌使其溶解，并加热，再把胡椒碱 固体放入反应蓋中，继续加热回流8小时，反应结束后，把反应体系在室溫冷却15小时，抽 出上清液，再用95 %乙醇清洗，使PH= 7~8,抽出上清液、即得胡椒酸钟盐；（2)胡椒酸 的制备：加去离子水使胡椒酸钟盐溶解，成栋黄色透明液，上面滴加盐酸与水的体积比值为 肥1 : &0=1 : 1的盐酸液，调节溶液PH=1~2,此时析出胡椒酸黄色固体，放置沉淀， 抽出上清液；再用去离子水清洗至PH= 6~7,减压抽滤，100°CW下烘干24小时；（3)胡 椒酸乙醋的制备：先把无水乙醇倒入反应蓋中，揽拌情况下滴加浓硫酸，开口使其散热，再 加入胡椒酸，装好冷凝管和溫度计，加热回流8小时，趁热加饱和NazCOs溶液中和反应物， 加去离子水溶解悬浮物，冷却，用蒸馈水清洗，减压抽滤，50°C烘干；(4)胡椒酸己二胺的制 备：先把无水乙醇倒入反应蓋中，揽拌情况下加催化剂金属钢完全溶解后再加入己二胺W 及胡椒酸乙醋，装好冷凝管和溫度计，在氮气保护情况下，逐渐升高反应溫度至65-70°C，用 TLC跟踪监测持续回流48小时，反应结束后溶液中出现白色沉淀，反应液充分冷却后，抽滤 除去固体部分，得到的滤液加入到蒸馈水中，此时溶液中出现大量的白色沉淀，揽拌3小时 后抽滤并保留固体部分，干燥后得到粗产物，用乙酸乙醋与正己烧1 : 1体积比的混合溶剂 洗纯干燥，然后重结晶纯化，得到白色固体，即胡椒酸己二胺。
[0008] 由于采取了上述技术方案，故本发明具有W下优点：一是降血脂活性物质胡椒酸 己二胺，是从常用蒙药材中提取、分离、筛选出的降血脂作用显著的半天然化合物，是一种 新合成的化合物。本发明通过昆明品系小白鼠脂代谢素乱给药试验，多次证实胡椒酸己二 胺对高血脂症动物血清总胆固醇、甘油Ξ脂和低密度脂蛋白都具有显著降低作用，急毒和 细胞实验中没有发现任何毒性反应，可W开发为成药。二是我国欠缺一种具有自主知识产 权的降血脂药物。本发明药用化合物胡椒酸己二胺，将来如果能够替代他汀类药，进入国际 药品市场，只要占有国际市场1/10份额，每年可创收20-50亿美元，经济效益巨大。Ξ是国 内外还没有发现胡椒酸己二胺的合成工艺和生产技术，运是一项开拓性的创新。通过各种 条件的正交实验和稳定性实验来确定合成胡椒酸己二胺的中试生产工艺，为生产降脂化学 成药奠定了基础。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
[0010] 实施例1，运种药用化合物胡椒酸己二胺，其化学结构式如下所示：
[0011]
[0012] 中文名：胡椒酸己二胺；英文名：pepperacidhexamethylenediamine;分子量： 316 ;分子式兩化4〇3也烙点：139. 3~141. 0°C;颜色：白色；形状：针状结晶。
[0013] 上述药用化合物胡椒酸己二胺的制备工艺，包括W下步骤：（1)胡椒酸钟的制备： 先把95 %乙醇倒入双层玻璃反应蓋中，加上K0H固体揽拌使其溶解，并加热，再把胡椒碱 固体放入反应蓋中，继续加热回流8小时，反应结束后，把反应体系在室溫冷却15小时，抽 出上清液，再用95 %乙醇清洗，使PH= 7~8,抽出上清液、即得胡椒酸钟盐；（2)胡椒酸 的制备：加去离子水使胡椒酸钟盐溶解，成栋黄色透明液，上面滴加盐酸与水的体积比值为 肥1 : &0=1 : 1的盐酸液，调节溶液PH=1~2,此时析出胡椒酸黄色固体，放置沉淀， 抽出上清液；再用去离子水清洗至PH= 6~7,减压抽滤，100°CW下烘干24小时；（3)胡 椒酸乙醋的制备：先把无水乙醇倒入反应蓋中，揽拌情况下滴加浓硫酸，开口使其散热，再 加入胡椒酸，装好冷凝管和溫度计，加热回流8小时，趁热加饱和NazCOs溶液中和反应物， 加去离子水溶解悬浮物，冷却，用蒸馈水清洗，减压抽滤，50°C烘干；(4)胡椒酸己二胺的制 备：先把无水乙醇倒入反应蓋中，揽拌情况下加催化剂金属钢完全溶解后再加入己二胺w及胡椒酸乙醋，装好冷凝管和溫度计，在氮气保护情况下，逐渐升高反应溫度至65-70°C，用 TLC跟踪监测持续回流48小时，反应结束后溶液中出现白色沉淀，反应液充分冷却后，抽滤 除去固体部分，得到的滤液加入到蒸馈水中，此时溶液中出现大量的白色沉淀，揽拌3小时 后抽滤并保留固体部分，干燥后得到粗产物，用乙酸乙醋与正己烧1 : 1体积比的混合溶剂 洗纯干燥，然后重结晶纯化，得到白色固体，即胡椒酸己二胺。
【主权项】
1. 一种药用化合物胡椒酸己二胺，其特征在于其化学结构式如下所示：中文名：胡椒酸己二胺；英文名：pepper acid hexamethylene diamine ;分子量：316 ; 分子式=C18H24O3N2;熔点：139. 3~141. (TC ;颜色：白色；形状：针状结晶。2. -种如权利要求1所述的药用化合物胡椒酸己二胺的制备工艺，其特征在于包括以 下步骤：⑴胡椒酸钾的制备：先把95%乙醇倒入双层玻璃反应釜中，加上KOH固体搅拌使 其溶解，并加热，再把胡椒碱固体放入反应釜中，继续加热回流8小时，反应结束后，把反应 体系在室温冷却15小时，抽出上清液，再用95%乙醇清洗，使PH = 7~8,抽出上清液、即得 胡椒酸钾盐；(2)胡椒酸的制备：加去离子水使胡椒酸钾盐溶解，成棕黄色透明液，上面滴 加盐酸与水的体积比值为HCl : H2O=I : 1的盐酸液，调节溶液PH=I~2,此时析出胡 椒酸黄色固体，放置沉淀，抽出上清液；再用去离子水清洗至PH = 6~7,减压抽滤，KKTC 以下烘干24小时；（3)胡椒酸乙酯的制备：先把无水乙醇倒入反应釜中，搅拌情况下滴加 浓硫酸，开口使其散热，再加入胡椒酸，装好冷凝管和温度计，加热回流8小时，趁热加饱和 ~ &20)3溶液中和反应物，加去离子水溶解悬浮物，冷却，用蒸馏水清洗，减压抽滤，50°C烘干； (4)胡椒酸己二胺的制备：先把无水乙醇倒入反应釜中，搅拌情况下加催化剂金属钠完全 溶解后再加入己二胺以及胡椒酸乙酯，装好冷凝管和温度计，在氮气保护情况下，逐渐升高 反应温度至65-70°C，用TLC跟踪监测持续回流48小时，反应结束后溶液中出现白色沉淀， 反应液充分冷却后，抽滤除去固体部分，得到的滤液加入到蒸馏水中，此时溶液中出现大量 的白色沉淀，搅拌3小时后抽滤并保留固体部分，干燥后得到粗产物，用乙酸乙酯与正己烷 1 : 1体积比的混合溶剂洗纯干燥，然后重结晶纯化，得到白色固体，即胡椒酸己二胺。
【专利摘要】本发明公开了一种药用化合物胡椒酸己二胺及其制备工艺。胡椒酸己二胺化学结构式如下所示：工艺步骤：(1)胡椒酸钾的制备；(2)胡椒酸的制备；(3)胡椒酸乙酯的制备；(4)胡椒酸己二胺的制备。优点：一是胡椒酸己二胺，是降血脂作用显著的半天然化合物，是一种新合成的化合物。通过小白鼠给药试验，证实对高血脂症动物血清总胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白都具有显著降低作用，急毒和细胞实验中没有发现任何毒性反应。二是胡椒酸己二胺，如果替代他汀类药，只要占有国际市场1/10份额，每年可创收20-50亿美元，经济效益巨大。三是国内外还没有发现胡椒酸己二胺的合成工艺和生产技术，这是一项开拓性的创新。
【IPC分类】C07D317/60
【公开号】CN105348250
【申请号】CN201510715683
【发明人】吐尔孙拜克·叶尔达
【申请人】吐尔孙拜克·叶尔达
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年10月20日