一种具有ALK和c-Met抑制活性的2,4-二取代杂环三氮唑类化合物的制备和应用
【技术领域】
[000。本发明涉及一种抑制间变性淋己瘤激酶（ALK)和肝细胞生长因子受体（C-Met)活 性的2,4-二取代杂环Η氮哇类化合物的制备及其应用，含有该类化合物的药物组合物；W及该类化合物在预防和/或治疗ALK和c-Met介导的疾病W及制备用于预防和/或治疗 ALK和c-Met介导的疾病的药物方面的应用。
【背景技术】
[000引ALK最早是在间变性大细胞淋己瘤（A1XL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间 变性淋己瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK)。随后，在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前，在弥漫性大B细胞淋己瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT)中分别发现了有 多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。
[0003]ALK基因变异被认为是非小细胞肺癌等癌症发生的关键驱动因素。研究表明，在 非小细胞肺癌中ALK阳性率大约为3%-5%，患者会发生特定的染色体易位，形成EML4和 ALK融合蛋白，导致肿瘤细胞因基因表达和信号失调而增殖和存活。c-Met是一种由c-met 原癌基因的蛋白产物，为肝细胞生长因子（HG巧受体，具有酪氨酸激酶活性，Met/HGF信号 通路的活化可引起多种生物效应，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传导、 细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素，通过增强肿瘤细胞增殖、存活、 侵袭及血管生成促进肿瘤发展。目前认为，c-met与多种癌的发生和转移密切相关，研究表 明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。
[0004] 2011年8月26日，美国抑A批准辉瑞公司的A化/c-Met抑制剂克哇替尼 (化izotinib)上市，治疗ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌，是目前唯一一个治 疗此类疾病的药物。体外研究证实，克哇替尼可剂量依赖性抑制肿瘤细胞c-Met和ALK，对 ALK基因发生易位或倒位的肿瘤细胞也具有强效抑制作用；临床研究表明；本品对ALK阳性 非小细胞肺癌患者的生存情况有显著改善作用，且耐受性良好，安全性较高。
【发明内容】
[0005] 如通式（I)所述的2,4-二取代杂环Η氮哇类化合物及其药学上可接受的盐，
[0006]
[0007]其中：
[000引 Ri选自H、Ci-Ce烷基、Cs-Cs环烷基、被1-3个因素取代的Ci-Ce烷基、被1-3个因素 取代的C3-Cs环烷基、CONR3R4、COORg、芳基、杂环芳基、含氧饱和杂环基或含氮饱和杂环基；
[0009] R2选自H、Ci-Ce烷基、Cs-Cs环烷基、被1-3个因素取代的Ci-Ce烷基、被1-3个因 素取代的Cs-Cs环烷基、（CR3R4)06-芳基、（CR3R4)06-杂环芳基、（CR3R4)06-含氧饱和杂环或 (CRsRa)。^-含氮饱和杂环基；
[0010] 其中：
[0011] 所述的R3、R4和Rs分别独立选自H、Ci-Ce烷基、C3-Cs环烷基、被1-3个因素取代的 烷基、被1-3个因素取代的Cg-Cg环烷基；
[0012] 所述的芳基、杂环芳基、含氧饱和杂环基及含氮饱和杂环基是未取代、或取代基为 因素、Ci-Ce烷基、Cs-Cs环烷基、被1-3个因素取代的Ci-Ce烷基、被1-3个因素取代的Cs-Cs 环烷基、被芳基取代的Ci-Ce烷基、被芳基取代的Ci-Ce烷氧基、被芳基取代的C3-CS环烷基、 NR3R4、CORe、COORe、SOzRe或者 0H;
[0013] 其中Re选自Η,或Ci-Ce烷基、Cs-Cs环烷基、被1-3个因素取代的Ci-Ce烷基、被1-3 个因素取代的Cg-Cg环烷基，或被因素、烷基、烷氧基、Cg-Q环烷基、琉基、居基、 氨基、氯基取代的芳基，或被因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-Ce环烷基、琉基、居基、氨基、 氯基取代的杂环芳基。
[0014] 本发明还提供一种药物组合物，包含0.Ol-lOg所述式（I)化合物或其药学上可接 受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
[0015] 本发明还提供所述式（I)化合物或其药学上可接受的盐W及含有所述通式（I)化 合物及其药学上科技受的盐的药物组合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
[0016] 本发明还提供制备权利要求1所述式（I)化合物的方法，步骤如下：
[0017]
[001引其中Ri和R2与权利要求1中的定义相同：
[0019] 本发明中，术语"芳基"是指芳香族环姪基，优选碳原子数为6-14个，更优选6-10 个的芳基，如苯基和蔡基，更优选苯基。
[0020] 本发明中，术语"杂芳基"是指含有1-4个选择N、S和ο的杂原子的5-6元单环杂 芳基或其与苯环稠合而成的双环杂芳基。单环杂芳基优选自巧喃基、喔吩基、化咯基、咪哇 基、化哇基、喔哇基、异喔哇基、嗯哇基、异嗯哇基、Η哇基、四哇基、喔二哇基、化巧基、嚼巧 基、化嗦基和化嗦基；双环杂芳基优选自苯并巧喃基、苯并喔吩基、苯并喔二哇基、苯并喔哇 基、苯并咪哇基、剛巧基、异剛巧基、哇晰基、异哇晰基和哇哇晰基。
[0021] 本发明中，术语"含氮饱和杂环基"是指含有至少一个Ν原子或任选的选自0和S 的杂原子的4-6元饱和含氮杂环基，优选氮杂环了烷基、化咯烷基、化哇烷基、咪哇烷基、脈 巧基、脈嗦基和吗晰基，其中更优选脈巧基、化咯烷基、氮杂环了烷基和吗晰基。
[0022] 本发明中，术语"含氧饱和杂环基"是指至少含有一个0原子的4-6元饱和含氧杂 环基，优选氧杂环了烷基、四氨巧喃基、二氨化喃基、四氨化喃基、二氧六环基，其中更优选 四氨巧喃基。
[0023] 本发明中，术语"因素"是指氣、氯、漠或贿，优选氯和氣。
[0024] 本发明中，术语"Ci-Ce烷基"是指具有1-6个碳原子的烷基，包括但不限于甲基、己 基、丙基、异丙基、了基、异了基、仲了基、叔了基、戊基、己基等，优选甲基、己基、丙基、异丙 基和了基；术语"C1-C4烷基"是指具有1-4个碳原子的烷基，包括甲基、己基、丙基、异丙基、 了基、异了基、仲了基和叔了基。
[0025] 本发明中，术语"Ci-Ce烷氧基"是指具有1-6个碳原子的烷氧基，包括但不限于甲 氧基、己氧基、丙氧基、异丙氧基、了氧基、仲了氧基、叔了氧基、戊氧基、己氧基等，优选甲 氧基、己氧基、丙氧基、异丙氧基和了氧基；术语"C1-C4烷氧基"是指具有1-4个碳原子的焼 氧基，包括甲氧基、己氧基、丙氧基、异丙氧基、了氧基、异了氧基、仲了氧基和叔了氧基。
[0026] 本发明中，术语"Cs-Cs环烷基"指是具有3-8个碳原子的饱和碳环烷基，包括环丙 基、环了基、环戊基、环己基和环辛基，优选环丙基、环了基和环己基。
[0027] 本发明中，术语"c-Met介导的疾病"是指由于c-Met/HGF过度表达而导致的增殖 性疾病，如肿瘤，特别是恶性肿瘤，例如乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、膜腺 癌、表皮样鱗癌等。
[002引在本发明式（I)化合物的一个优选实施方案中，Rz选自（CR3R4)。6-芳基、 (CR3R4)。e-杂环芳基，所述芳基和杂环芳基为未取代，或被因素、Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基取 代，所述Rs、R4分别独立选自H、Ci-Ce烷基或被1-3个因素取代的Ci-Ce烷基。在一个更优 选方案中，R2选自（CR3R4)12-芳基，所述芳基为未取代，或被因素、C1-C4烷基取代，所述R3、 尺4分别独立选自Η或C1-C4烷基。在一个更优选方案中，R2选自（CR3R4)-苯基，所述苯基被 因素取化所述R3、R4分别独立选自Η或甲基。在一个更优选方案中，R2选自（CR3R4)-苯基， 所述苯基被因素取代，所述R3、R4分别独立选自Η或甲基，各自独立地为（巧或（时构型。
[0029] 在本发明式（I)化合物的一个优选实施方案中，Ri为芳基、杂环芳基、含氧饱和杂 环基或含氮饱和杂环基，其中所述芳基、杂环芳基、含氧饱和杂环基及含氮饱和杂环基是未 取代、或取代基为因素、Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基、C3-Cs环烷基、被芳基取代的Ci-Ce烷基、被 芳基取代的Ci-Ce烷氧基、被芳基取代的C3-Cs环烷基、畑2、0)咕、0)0咕、5〇2咕或者地。在一 个更优选方案中，Ri为含氮饱和杂环基，所述含氮饱和杂环基是未取代、或取代基为因素、 烷基、烷氧基、Cg-Cg环烷基、被芳基取代的烷基、被芳基取代的烷氧 基、被芳基取代的〔3-(：8环烷基、畑2、0)咕、0)0咕、5〇2咕或者地。在一个更优选方案中，町为 含氮饱和杂环基，所述含氮饱和杂环基是未取代或取代基为因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 被苯基取代的C1-C2烷基、畑2、CORe、COORe、SOzRe或者0H。
[0030] 在本专利式（I)化合物的一个更优选实施方案中，Ri为脈巧基、化咯烷基、氮杂环 了烷基或吗晰基，其中所述的脈巧基、化咯烷基、氮杂环了烷基或吗晰基是未取代，或取代 基为因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被苯基取代的C1-C2烷基、畑2、CORe、COORe、SOzRe或者 OH。其中Re选自Η,或Ci-Ce烷基、C3-Cs环烷基、被1-3个因素取代的Ci-Ce烷基、被1-3个 因素取代的C3-Cs环烷基，或被因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-Ce环烷基、琉基、居基、氨 基、氛基取代的芳基，或被因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、Cg-Q环烷基、琉基、居基、氨基、氛 基取代的杂环芳基。
[0031] 在本专利式（I)化合物的一个更优选实施方案中，Ri为脈巧基和氮杂环了烷基，其 中所述的脈巧基和氮杂环了焼及是未取代，或取代为C1-C4烷基、被苯基取代的C1-C2烷基、 CORe、COORe、SOzRe;所述Re为H、C1-C4烷基、被1-3个因素取代的C1-C4烷基、未取代或被因 素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、畑2或0H取代的苯基、未取代或被因素、C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基、CN、畑2或0H取代的化巧基、未取代或被因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、畑2或 0H取代的嚼巧基、未取代或被因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、畑2或0H取代的咪哇基、 未取代或被因素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、畑2或0H取代的化嗦基、未取代或被因素、 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、畑2或0H取代的喔吩基、未取代或被因素、C1-C4烷基、C1-C4焼 氧基、CN、畑2或0H取代的喔哇基。
[0032] 本发明中，优选具有如下结构的化合物及其药学上可接受的盐。
[0033] 4-(4-(5-((R)-1-(2,6-氯-3-氣苯基）己氧基）-6-氨基[]比巧-3-基）-2H-1,2， 3-Η哇-2-基）脈巧-1-駿酸叔了醋（1-1)
[0034] 3-((R)-l-(2,6-氯-3-氣苯基）己氧基）-5-(2-(脈巧-4-基）-2H-l，2,3-H 哇-4-基）化巧-2-胺（1-2)
[0035] 3-(佩-1-(2,6-氯-3-氣苯基）己氧基）-5-(2-(1-(4-氯基-苯甲醜基）脈 巧-4-基）-2H-1，2, 3-Η哇-4-基）化巧-2-胺（1-3)
[0036] 3-(佩-1-(2,6-氯-3-氣苯基）己氧基）-5-(2-(1-甲礙醜脈巧-4-基）-2护1， 2, 3-Η哇-4-基）化巧-2-胺（1-4)
[0037] 3-(