一种伊曲茶碱新的合成方法
【专利说明】一种伊曲茶碱新的合成方法 技术领域
[0001] 本领域属于医药技术领域，具体涉及一种化合物式（I) (E)-8-[(3,4-二甲氧基苯 基）乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮（也称伊曲茶碱）新 的合成方法。
【背景技术】
[0002] 伊曲茶碱（Istradefylline)是由KyowaHakkoKirin(协和发酵麒麟株式会 社）公司开发的中枢神经系统疾病药物，首个adenosineA2A受体拮抗剂，其作为治疗帕 金森药物已经于2013年5月30日率先在日本上市，上市药品名称：伊曲茶碱片（Nouriast Tablets)，剂型为20mg的片剂。原研专利US5484920A公布了一种该化合物的制备方法， 其中由化合物式（II) (E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3,7-二 氢-1H-嘌呤-2,6-二酮到化合物式（I) (E)-8-[(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙 基-7-甲基-3, 7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮的制备方法为：在碳酸钾的催化条件下，化合 物式（II) (E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氢-1H-嘌呤-2， 6_二酮与碘甲烷在50°C反应0.5h得到化合物式（I) (E)-8-[(3,4-二甲氧基苯基）乙烯 基]-1，3-二乙基-7-甲基-3, 7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，收率68%。
李凡、杜玉民在ChineseJournalofPharmaceuticals2010,41(4)中报道了 由化合 物式（II) (E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氢-1H-嘌呤-2， 6- 二酮到化合物式（I) (E) _8_ [ (3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3， 7- 二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮与原研专利相同的合成路线，并对后处理方法做了优化，收率 76%。该步反应，文献中报道的方法都是用碘甲烷做甲基化试剂，碘甲烷为中等毒性急性毒 性物质，有限资料证明有致癌性和致畸性，容易造成空气和水污染，不利于工业化大生产。
【发明内容】
[0003] 发明目的：对上述合成方法进行改进，提供了一种化合物式（I) (E)-8-[(3,4-二 甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3, 7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮新的合成方 法，用绿色环保的碳酸二甲酯替代毒性较大的碘甲烷，反应干净，收率高达82%。
[0004] 为了达到如上目的，本发明采取如下技术方案：
[0005] 一种化合物式（I) (E)-8-[ (3,4--甲氧基苯基）乙烯基]-1，3--乙基甲 基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮新的合成方法，其特征在于，包含如下过程：
[0006]
[0007] 如权利要求1所述的一种化合物式（I) (E)-8_[(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1， 3-二乙基-7-甲基-3, 7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮新的合成方法，其特征在于，包含如下 内容。
[0008] 该反应对原研的合成方法进行了改进，由化合物式（II) (E)-8-[2_(3,4-二甲氧 基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮与碳酸二甲酯反应，并加 入了一种关键性催化剂体系，反应得到化合物式（I)，这种关键性催化剂体系为相转移催化 剂-缚酸剂体系。其中相转移催化剂可选择四丁基溴化铵、3A型分子筛、4A型分子筛、5A型 分子筛、10X型分子筛、13X型分子筛、NaY型分子筛、CaY型分子筛、冠醚（18-冠-6)、十六烷 基三甲基溴化铵，优选NaY型分子筛。其中缚酸剂其中缚酸剂可选择碳酸钠、碳酸钾、碳酸 铯、甲醇钠、叔丁醇钾、1，8-二氮杂二环i^一碳-7-烯、N，N-二异丙基乙胺、五甲基胍、4-二 甲胺基吡啶、1，4_二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选碳酸钾。反应溶剂可选择邻二甲苯、N， N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙二醇二乙醚，优选 N，N-二甲基甲酰胺。反应加入（E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3， 7_二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮、碳酸二甲酯物质的量之比为1 : 2-10,优选1 : 6。反应温 度在100°C_150°C，优选120°C。反应时间0· 5-6h，优选1. 5h。
[0009] 采用如上技术方案的本发明，相对于现有的技术有如下有益效果：
[0010] 使用绿色环保的碳酸二甲酯替代了毒性较大的碘甲烧，降低了伊曲茶碱药品中残 留有致癌致畸成份的风险，增加了药品质量的安全性。降低了工业生产中因碘甲烷易分解、 刺激性和急性毒性的特点而引起安全事故的风险，增加了生产过程中的安全性。减少了对 空气和水资源的污染，是绿色化学的体现。同时碳酸二甲酯价格便宜，降低了工艺的生产成 本。
【具体实施方式】
[0011] 下面对本发明的实施例进行说明，实施例不构成对本发明的限制：
[0012] 实施例1
[0013](E) [(3,4--甲氧基苯基）乙烯基]-1，3--乙基_7-甲基-3,7--氧-ΙΗ-嘿 呤-2,6-二酮的合成。
[0014] 往洁净、干燥、锡纸包裹的装有温度计、冷凝管的250ml的三口瓶中加入 (E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮 (4.0g，0.011mol)、N，N-二甲基甲酰胺（70ml)，搅拌溶解。向反应液中加入碳酸钾（3.6g， 0· 026mol)，搅拌5分钟。再向反应液中加入碳酸二甲酯（5. 84g，0· 065mol),NaY型分子 筛（2.0g)。将反应物加热至120°C回流反应1. 5h，TLC检测原料（E)-8-[2-(3,4-二甲氧 基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮反应完全（展开剂乙酸 乙酯比石油醚=1 : 1)。停止加热，冷却至室温，抽滤，留取滤液转入250ml三颈瓶（锡纸 包裹）中，向三颈瓶中加入70ml纯化水，有大量黄绿色晶体析出，缓慢搅拌养晶0.5h。抽 滤，用少量纯化水洗涤滤饼。将滤饼转移到250ml三颈瓶（锡纸包裹）中，加入80 %乙醇 120ml重结晶，抽滤，用少量80%乙醇洗涤滤饼，所得浅绿色固体40°C、_0. 09Mpa干燥8h得 到（E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3, 7-二氢-1H-嘌呤-2， 6_ 二酮 3. 41g(收率 82%，纯度 99. 83% )。lHNMR(300MHz) (CDCl3)6(ppm) :7. 70(lH，d，J= 15. 7Hz),7. 14 (1H,dd),7. 06 (1H,d),6. 86 (1H,d,J= 8. 31Hz),6. 73 (1H,d,J= 15. 7Hz),4. 18 (2H，q)，4. 06 (3H，s)，3. 92 (3H，s)，3. 90 (3H，s)，1. 36 (3H，t)，