含有四唑杂环的有机磷化合物及其合成方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化合物合成技术领域，涉及一类四唑磷酸酯衍生物及其制备方 法，以及杀线虫活性的应用。
【背景技术】
[0002] 有机磷杀虫剂是一类常用的农用杀虫剂，其杀虫机理是抑制胆碱酯酶活性，使害 虫中毒。有机磷杀虫剂具有品种繁多、使用范围广、杀虫谱广、高效速杀交叉抗性少、易解 毒、易降解等优点，同时具备触杀、胃毒和熏蒸等不同的杀、虫作用；其缺点是大部分品种毒 性较高，残效期短，在外界或动物体内易被降解，碱性条件下易分解。目前有机磷杀虫剂的 发展趋势如下：1.发展低毒高效农药品种。2.发展不对称结构的化合物。3.发展杂环类 化合物。
[0003] 四唑类衍生物含有平面氮杂环骨架结构的四唑环，由于其pKa值接近羧酸，而且 具有大约相同空间要求的平面离域体系，可作为羧基、酰胺、三唑以及咪唑的生物电子等排 体，在改善化合物的生物活性及药代动力学方面起重要作用，因此四唑类化合物在医药以 及农药中的应用十分广泛，如奥美沙坦酯、除草剂四唑嘧磺隆（式一）。
[0005] 本发明开发了一类含有四唑杂环的新型有机磷化合物，具有高效，低毒，低成本， 环境友好的优点。Satoh曾报道过4-甲氧基苄基取代的含有四唑杂环的有机磷化合物及 相应路线（TetrahedronLetters，1995, 36 (11) ,1759-1762)，其使用的路线如（式二）所 示。我们所提出的一条新路线，其中间体合成采用文献（ActaCrystallographica，Section E:StructureReportsOnline，2008,64 (1)，〇221，1-5)，另一条路线则采用两步一锅的方 法，使整体路线更容易操作，适用于药物筛选。本发明所提供的完整制备路线，与原有路线 相比具有以下优势：（1)、可以更加便捷的获得多样性的取代四唑的有机磷化合物；(2)、可 以获得Satoh提出路线无法获得的2位取代的苄基四唑的有机磷化合物，从而合成系列未 见报道的含有四唑杂环的有机磷化合物I(其中不包括已知化合物V)，特别是四唑取代位 置完全不同的有机磷化合物II。此外本发明对所申请保护的含有四唑杂环的有机磷化合物 I和II，进行了相关的杀线虫等生物活性测定。
[0006]
[0007] 本发明专利使用的方法与上述合成方法比较，更适用于药物筛选中合成多样性的 生物活性含有四唑杂环的有机磷化合物，如：四唑取代位置的多样性、四唑取代基团的多样 性、磷酸酯酯基取代的多样性，从而提高新农药的活性筛选效率。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种取代四唑磷酸酯类化合物、合成方法及杀线虫活性的应 用。
[0009] 本发明的技术方案是：一种含有四唑杂环的有机磷化合物，所述含有四唑杂环的 有机磷化合物的化学式如通式I或通式II所示：
[0010]
[0011] 式中：X，Y，Z为 0 或S;
[0012] Ri，私为(：1~6个原子的烷基，所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基，所述取代苯基为卤素取代苯基、氰基取代苯基、硝基取 代苯基、三氟甲基取代苯基、C1~6个碳原子的烷基取代苯基、所述取代苄基为卤素取代苯 基、氰基取代苯基、硝基取代苯基、三氟甲基取代苯基、C1~6个碳原子的烷基取代苯基；
[0013] 私为(：1~6个原子的烷基取代基，所述烷基取代基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、五元或六元杂环、五元或六元取代杂环，如呋 喃、噻吩、吡啶；所述取代苯基为卤素取代苯基、氰基取代苯基、硝基取代苯基、三氟甲基取 代苯基、C1~6个碳原子的烷基取代苯基、所述取代苄基为卤素取代苯基、氰基取代苯基、 硝基取代苯基、三氟甲基取代苯基、C1~6个碳原子的烷基取代苯基；所述五元或六元杂环 为呋喃、噻吩、吡啶，所述五元或六元取代杂环为卤素取代杂环、氰基取代杂环、硝基取代杂 环、三氟甲基取代杂环、C1~6个碳原子的烷基取代杂环。
[0014] 所述的含有四唑杂环的有机磷化合物的合成方法：四唑化合物III或者IV和氯磷 酸酯类化合物在无机碱、有机碱、有机金属试剂作用下，制备所述含有四唑杂环的有机磷化 合物I或II，所述四唑化合物III或者IV如通式III或通式IV所示：
[0015]
[0016] 所述的含有四唑杂环的有机磷化合物的另一种合成方法，步骤如下
[0017] (1)通过四唑与卤代化合物进行亲核反应制备四唑化合物III和IV的混合物，不 经过分离进行下一步反应；
[0018] (2)四唑化合物III和IV的混合物与氯磷酸酯类化合物在无机碱、有机碱、有机金 属试剂作用下，反应生成并分离获得所述含有四唑杂环的有机磷化合物I和II。
[0019] 所述步骤⑴中所用的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，1，4二氧六环， 乙醚，甲基叔丁基醚，二氯甲烷，氯仿中的一种或几种。
[0020] 所述步骤（2)中所用的碱为氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钾，三乙胺，二异 丙基乙胺，正丁基锂，叔丁基锂；所述反应时间为1小时~24小时；反应温度为-40°C~ 120°C;所述反应温度为_40°C~120°C。
[0021] 本发明提供的取代含有四唑杂环的有机磷化合物具有杀线虫活性，可以做为杀线 虫剂的有效成分。
[0022] 本发明提供的取代含有四唑杂环的有机磷化合物对作物真菌病害具有一定杀菌 和抑菌活性，可以做为杀菌剂的有效成分。
[0023] 本发明提供的取代含有四唑杂环的有机磷化合物对可以做为杀虫剂的有效成分。
[0024] 本发明提供的取代含有四唑杂环的有机磷化合物对可以做为除草剂的有效成分。
[0025] 本发明的有益效果是：更适用于合成多样性的含有四唑杂环的有机磷化合物，如： 四唑取代位置的多样性、芳环取代的多样性、磷酸酯基取代的多样性，提高新药和新农药的 活性筛选效率。
【具体实施方式】
[0026] 本发明合成的化合物对防治线虫、真菌等多种病原引起的植物病害中的应 用，相关病原例子包括但不仅限于：植物线虫，如根结线虫属Meloidogyne，胞囊线虫属 Heterodera，莖线虫属Ditylenchus，粒线虫属Anguina，长针线虫属Longidorus，穿孔线 虫属Radophorus，短体线虫属Pratylenchus，与其它线虫属；卵菌，如腐霉属Pythium， 假霜霉属Pseudoperonospora，疫霉属Phytophthora，霜霉属Peronospora，霜疫霉属 Peronophythora，与其它属；半知菌，如镰孢属Fusarium，丝核菌属Rhizoctonia，炭疽菌属 Colletotrichum，弯孢属Curvularia，与其它属；子囊菌门，如旋孢腔菌属Cochliobolus， 赤霉属Gibberella，白粉菌属Erysiphe，黑腐皮壳属Valsa，麦角菌属Claviceps，外囊菌属 Taphrina，黑星菌属Venturia，球腔菌属Mycosphaerella，尾抱黑粉菌属Neovossia，与其 它属；以及其它如细菌等引起植物土传病害的病原物。相关病原所引起相关病害例子包括 但不仅限于：烟草根结线虫，小麦孢囊线虫，甘薯茎线虫，大豆根结线虫等线虫病害；以及 稻痕病，小麦白粉病，小麦莖基腐病，小麦根腐病，小麦纹枯病，小麦赤霉病，小麦腐霉病，小 麦全蚀病，玉米青枯病，玉米苗枯病，玉米茎基腐病，玉米腐霉病等土传病害。
[0027] 本发明合成的化合物在防治害虫及地下害虫病害中的应用。
[0028] 本发明合成的化合物对防治杂草中的应用。
[0029] 实施例1 :中间体1-苄基-1H-四唑III-1
[0030]
[0031] 向带温度计的干燥反1、，1、-
m/rJ四唑（2mmol)、氯节 (2.lmmol)和无水碳酸钾（3mmol)，搅拌下慢慢加热到100°C反应过夜。将反应降温到室 温，倒入4ml水中。转入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，水洗，盐水洗，干燥，过 滤。滤液减压浓缩至干得m-ι和IV-1的混合物粗产品，重结晶析出或用乙酸乙酯：石油 醚=1:5(￥八）硅胶柱纯化得到白色固体111-1，收率43%。 1!1匪1?(4001抱，〇11(^(^(^111-(1) δ8. 56(d，J= 5. 5Hz，1H)，7· 51 - 7. 25(m，6H)，5. 61(s，2H)。
[0032] 实施例2 :1-(2-氯苄基）-1Η-四唑基-磷酸二乙酯
[0033]
[0034] 在氮气保护下，将1-苄基四唑（lmmol)加入到干燥的反应器中，加入10毫升的干 燥四氢呋喃。降温至-l〇°C以下，慢慢滴加丁基锂（2.2mm〇l，lM，l.leq)。滴加完毕后，此温 度下反应1小时，然后滴加氯磷酸二乙酯（lmmol，leq)。滴加完后，保持此温度1小时。升至 室温，搅拌1小时，原料完全反应。水洗2次，用无水硫酸镁干燥。过滤，旋转浓缩溶剂，得粗 品，用乙酸乙酯：石油醚=1:8(V/V)硅胶柱纯化，收率91%。1!!NMR(400MHz，Chloroform-d) δ7. 50 - 7. 33(m，5H). 4. 49(d，J= 8· 7Ηζ，2Η)，4· 28 - 4. 03(m，4H)，1. 34(td，J= 7. 1， 1. 2Hz，6H).13C匪R(101MHz，CDC13)δ134. 48,134. 47,129. 10,128. 99,128. 88, 111. 19， 111. 14,65. 11，65. 05,53. 66,53. 64,15. 94,15. 87.IR(film)vnax3454,2986,2229,1638， 1456,1445,1371，1282,1210,1163,1099,1014,949,799,783,707,604,568,530,484,469， 455,441，407.HRMS(ESI)，计算值：C12HlsN403P+[M+H]+297. 1111，实测值：297. 1114。
[0035] 实施例3 :1-(2-氯苄基）-1Η-四唑基-磷酸二乙酯
[0036]
[0037] 向带温度计的干燥反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺lmL和四挫（2mmol)、2_氯 氯苄（2.lmmol)和无水碳酸钾（3mmol)，搅拌下慢慢加热到100°C反应过夜。将反应降温到 室温，倒入4ml水中。转入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，水洗，盐水洗，干燥， 过滤。滤液减压浓缩至干得II1-2和IV-2的混合物粗产品，收率95%。
[0038] 在氮气保护下，将III-2和IV-2的混合物粗产品加入到干燥的反应器中，加入 10毫升的干燥四氢呋喃。降温至-l〇°C以下，慢慢滴加丁基锂（2.2mm〇l，lM，l.leq)。滴 加完毕后，此温度下反应1小时，滴加氯磷酸二乙酯（2.lmmol)。滴加完后，保持此温度 1小时。升至室温，搅拌1小时，原料完全反应。水洗2次，用无水硫酸镁干燥。过滤， 旋转浓缩溶剂，得粗品，用乙酸乙酯：石油醚=1:8(V/V)硅胶柱纯化，收率41. 5%。4 NMR(400MHz，Chloroform-d)S7.56-7.31(m，4H)，4.67(dd，J= 7.6,2.7Hz，2H)，4.31-4. 14(m，4H)，1. 35-1. 24(m，6H).13CNMR(101MHz，CDC13)δ135. 83,135. 52,135. 38,134. 47， 133. 84，133. 62,130. 38,129. 62,129. 33,129. 06,128. 69,127. 70,65· 79,65· 67,62· 66， 62. 62,15. 93,15. 86.IR(film)νnax3482.，2985, 2935, 2872, 2230,1637,1595,1575,1477， 1444,1394,