8-氯-1-甲基-苯并[d]吖庚因的新合成方法、新的中间体及其生产方法
【专利说明】8-氯-1-甲基-苯并[d]吖庚因的新合成方法、新的中间 体及其生产方法
[0001] 背景
[0002] 肥胖强烈地影响全世界数以百万计的人，且肥胖人群的数量正在明显地增加。尽 管生活方式改变，但是另一方面，对于成功治疗而言需要药物疗法。作为对这种挑战的响 应，众多研发集中于用于治疗这种危害生命的病症的5_ΗΤ2ε受体激动剂。氯卡色林是最具 有挑战性的和使用的化合物之一。
[0003] 迄今为止，仅提供了外消旋氯卡色林的制备，然后对该对映体进行手性拆分，且仅 得到低收率的期望的化合物。因此，对于研发用于制备外消旋8-氯-1-甲基-苯并[d]吖 庚因或相关化合物的简便且工业化可接受的方法和优选用于制备基本上对映体纯或对映 体纯8-氯-1-甲基-苯并[d]吖庚因或相关化合物、尤其是氯卡色林（(R)-8_氯-1-甲 基-2, 3,4, 5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因）的立体选择性方法的关注正在逐步增长。还特 别关注最终的合成步骤，其中用于最终中间体的闭环的有效方法产生8-氯-1-甲基-苯并 [d]吖庚因或相关化合物，尤其是氯卡色林。
[0004] 现有技术的描述
[0005] Smith&Smith在专利申请W003086306(方案1)中报道的了氯卡色林的第一种合 成。该合成方法使用2-(4-氯苯基）乙胺19与三氟乙酐反应来进行，其中分离了三氟乙酰 胺中间体20。在下一步中，使用昂贵的氯化碘在碳酸盐作为碱性活化剂的存在下使芳环碘 化。然后用烯丙基溴在双相条件下活化酰胺21，然后在钯催化剂的存在下进行分子内Heck 环化，形成外-亚甲基衍生物23。然后使用Pd/C氢化环外双键，在进行脱保护反应后，得到 外消旋氯卡色林9。
[0006]
[0007] 方案1.外消旋氯卡色林分子的第一种合成方法。
[0008] 随后Burbaum等人提交了专利申请（W005019179)，其中描述了三种新的合成路径 (方案2)。所有这些合成路径均由对-氯苯衍生物开始。
[0009] 第一种路径由与W003086306中所用相同的2-(4-氯苯基）乙胺19开始，但进一 步的转化能够以更简便和有效的方式进行。然后用氯丙酰氯酰化氨基中间体，形成酰胺前 体25,在氯化铝作为路易斯活化剂的存在下使其活化。最终，将酰胺26还原成外消旋氯卡 色林9。通过对与酒石酸的外消旋混合物使用典型的光学拆分得到旋光氯卡色林18。
[0010] 第二种路径使用酰胺前体25,将其直接还原成仲胺27,然后使用氯化铝在已知为 毒性的1，2-二氯苯的存在下活化，得到外消旋氯卡色林9。
[0011]第三种路径由2-(4-氯苯基）乙醇28开始，首先使用已知为昂贵的三溴化磷溴 化。使用过量的1-氨基-2-丙醇将溴化物29转化成醇前体30。此后，用亚硫酰氯在催化 量的DMA的存在下取代醇，得到与也在第二种路径中得到的相同的固体盐酸盐前体27。最 终，通过弗瑞德-克莱福特烷基化，在A1C13的存在下使氯化物前体闭合，得到期望的氯卡 色林。
[0012]
[0013]方案2.通过典型化学光学拆分合成手性氯卡色林。
[0014] 在Weigl等人接下来的专利申请W007120517中，描述了如W005019179中的类似 (相同）方法。可以观察到描述使用Si02-H20混合物解决弗瑞德-克莱福特二氏环化反应 (猝灭该反应）的分离方法的一些改进。
[0015] 611&4&〇1^等人的专利申请冊08070111(方案3)涵盖的方法从2-(4-氯苯基）乙 酸31与1-氨基-2-丙醇之间在不同偶合试剂（三氟苯基硼酸、苯基硼酸、EDC或甲苯磺酸 /二甲氧基丙烷）存在下的偶合反应开始。然后使用不同还原剂（THF或DMS中的硼烷、硼 氢化钠，在碘的存在下）还原得到的酰胺32或其与少量二氢噁唑化合物33的混合物，得到 类似的醇前体30,其已经出现在上述引述的专利申请（W005019179和W007120517)中。最 终步骤与上述引述的专利申请中所述的类似。
[0016]
、 OH： ，
[0017] 方案3.通过2-乙酰氨基和二氢噁唑前体的合成。
[0018]Carlos等人的专利申请W009111004公开了与W005019179和W007120517类似（相 同）的方法（方案4)。描述了使用HBr气体替代昂贵的PBr3的新溴化方法。另一方面，还 描述和请求保护了因使用溴化物使1-氨基-2-丙醇二烷基化得到的杂质34 (在终产物中 以低于10%存在）。
[0019]
[0020] 方案4.通过溴中间体对合成方法的改进。
[0021]Demattel等人的专利申请W010148207(方案5)公开了与上述引述的专利申请 (TO05019179、W007120517和W009111004)中类似（相同）的方法。基于亚硫酰氯而不是 有害的和危险性HBr气体或昂贵的PBr3描述了新氯化方法。
[0022]
[0023] 方案5.通过氯中间体对合成方法的改进。
[0024] 本发明的目的
[0025] 本发明的目的在于提供一种新的简便而经济的方法，其用于通过新的中间体制备 8-氯-1-甲基_2,3,4,5_四氢-1H-苯并[d]吖庚因或相关化合物。本发明的目的还在于 提供用于制备8-氯-1-甲基-2, 3,4, 5-四氢-1H-苯并[d]P丫庚因或相关化合物、尤其是 氯卡色林的新的中间体。本发明的目的还在于提供用于生产这些新的中间体的方法。
[0026] 本发明的具体目的在于提供一种高度选择性的不对称合成方法，其产生基本上对 映体纯或对映体纯的（R)-8_氯-1-甲基_2,3,4,5_四氢-1H-苯并[d]吖庚因，尤其是氯 卡色林或其（S)-对映体，以避免或克服所有现有技术方法中使用的低效的化学光学拆分。
[0027] 发明概述
[0028] 为了解决上述目的的一个或多个，本发明提供用于合成8-氯-1-甲基_2,3,4， 5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因（化合物A)或其盐的新的外消旋合成路径，如方案6中所 示例。本发明还首次提供高度选择性不对称合成路径，其用于合成（R)-8_氯-1-甲基_2， 3,4,5_四氢-1H-苯并[d]吖庚因（(R)-A)或其盐，或（S)-8-氯-1-甲基_2,3,4,5_四 氢-1H-苯并[d]吖庚因（(S)-A)或其盐，如方案7中所示例。
[00201
[0030] 方案6.外消旋8-氯-1-甲基-2, 3,4, 5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因的合成路径， 其中式中的*表不不对称C原子。
[0031] 合成路径是简单的、有助于工业化的且能够不使用手性中间体的外消旋化进行转 化。此外，合成路径仅需要简单和商购的试剂和催化剂。
[0032]
[0033] 方案7.用于旋光（R)-8-氯-1-甲基-2, 3,4, 5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因的不 对称路径（或其相应的（S)-对映体，条件是从（S)-I开始）。
[0034] 除外消旋合成策略外，本发明提供有效和高度选择性不对称方法的可能性。这与 现有技术中使用的最终氯卡色林的外消旋混合物进行化学光学拆分的低效率相比更有利。 高度选择性不对称合成使用旋光原料，其为简单、可靠和成本适当有利的。因此，手性已经 存在于早期步骤（第一个合成步骤）的分子中。无需使用基于昂贵和有害的过渡金属手性 催化剂或特异性酶的专用不对称方法以诱导对映选择性。
[0035] 通过如方案6和7中所示例的合成路径，本发明在相对于C1取代基对位上进行了 最终的闭环，使得本发明中的甲基取代基的手性与相对于如上述方案1-3中所示例的C1取 代基间位上进行的现有技术最终闭环相比无外消旋化倾向。
[0036] 下列条款更详细地概述了构成单独或以组合方式解决本发明目的的方面和优选 特征或实施方案。
[0037] 1.用于制备由下式A示例的8-氯-1-甲基_2,3,4,5_四氢-1H-苯并[d]吖庚因 或其盐的方法：
[0038]
[0039] 其中式中的*表示不对称C原子，该方法包含下列步骤：
[0040] (a)将下式I的化合物：
[0041 ]
[0042] 转化成下式II的环磺酰胺化物（sulfamidate)化合物：
[0043]
[0044] 其中式II中的R是氨基保护基，其优选自-Boc(叔丁氧羰基）、-Cbz(节酯基氧 基）、-Bz(苯甲酰基）、-Bn(苄基）、-Ac(乙酰基）或-CH2CH(0R2) 2 (其中R2是具有1-6个 碳原子的烷基，优选甲基或乙基或两个R2可以一起键合成C2-或C3-亚烷基链，形成5-或 6-元环）；
[0045] (b)将式II的化合物转化成下式III的化合物：
[0046]
[0047] 其中式III中的R与上述式II中所定义的相同；和
[0048] (c)将式III的化合物转化成
[0049] (c-Ι)下式Ilia的化合物：
[0050]
[0051] 其中式Ilia中的X是适合于分子内环化弗瑞德-克莱福特二氏烷基化反应的离 去基或可以适宜地被转化成这类离去基的基团，且其中X优选是-0H、甲苯磺酸酯、甲磺酸 酯、三氟甲磺酸酯或选自Cl、Br、I的卤素，且其中X最优选是C1或Br;
[0052]或
[0053] (c-2)下式Illb的化合物：
[0054]
量JIDJ
[0055] 其中式Illb中的X与上述式Ilia的化合物所定义的相同；
[0056]或
[0057] (c-3)下式IIIc或Ille的化合物：
[0058]
[0059] 其中R2与上述式II所定义的相同；
[0060] 其中R*是氨基保护基；
[0061] 其中式IIIc的化合物的形成在如下情况中可以被省略：上述式II和III的化合 物中的R已经被表示为上述定义的-CH2CH(0R2)2;
[0062]和；
[0063] (d)将式Ilia或式Illb或式IIIc或式Ille的化合物转化成上述式A的化合物， 通过下列步骤进行：
[0064] (d-Ι)进行分子内环化反应，其优选为分子内环化弗瑞德-克莱福特或光化学诱 导的闭环反应；
[0065] (d-2)任选地且如果适合，还原反应；和
[0066] (d-3)任选地且如果适合，脱保护反应。
[0067] 本发明包含用于合成下文定义的新的关键中间体II"(其中式II"的化合物相 当于上述定义的式II，其中R=R"表示为上述定义的-CH2CH(OR2)2)、III'(其中式IIU 的化合物相当于式111、111&、11113、111(3和111(1、1116、1￥3、1￥(3、1￥(1和1￥6的之一的新方 法，它们特别是有价值的且用于由简单的原料制备8-氯-1-甲基_2,3,4,5_四氢-1H-苯并 [d]吖庚因（化合物A)或其盐或相应的对映体之一。通过本发明的方法，以1-氨基-2-丙 醇（式I)为原料高收率地合成关键的中间体和最终化合物A或其盐或相应的对映体之一。 通过使用低廉和简单的原料，本发明有利于缩短和经济的合理方法，其用于制备上述举出 的关键中间体和最终化合物A或其盐或相应的对映体之一。
[0068] 此外，在通过中间体化合物II进行的实施方案中，其中R表示为上 述-CH2CH(OR2)2，提供了用于最终化合物A或其盐或相应的对映体的精制合成路径，无需在 中间体化合物IIIc环化之前使基团R脱保护。
[0069] 2.条款1的方法，其中步骤（a)包含下列步骤：
[0070] (a-Ι)将式I的化合物转化成下式V的化合物：
[0071]
[0072] 其中式V中的R与上述式II所定义的相同；
[0073]和
[0074] (a-2)将式V的化合物转化成上述式II的化合物；
[0075]其中步骤（a-2)任选地包括：
[0076] (a-2-l)将式V的化合物转化成下式VI的化合物：
[0077]
[0078] 其中式VI中的R与上述式V所定义的相同；和
[0079] (a-2-2)随后氧化式VI的化合物，得到式II的化合物，优选不分离中间体化合物 VI〇
[0080] 3.条款2的方法，其中使步骤（a-Ι)中的式I的化合物与选自如下的试剂反应：
[0081] ⑴氯甲酸苄酯、（PhCH20C0)20或Να-(苄氧羰基氧基）琥珀酰亚胺，以便引 入-Cbz;
[0082] (ii)二碳酸二-叔丁酯，以便引入-Boc;
[0083] (iii)苯甲酰氯，以便引入-Bz;
[0084] (iv)苄基氯或苄基溴，以便引入-Bn;
[0085] (v)乙酐或乙酰氯，以便引入-Ac;
[0086] (vi)X3CH2CH(OR2) 2或OHC-CH(OR2) 2，其中X3是甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸 酯或卤素，优选C1或Br，且R2与上述所定义的相同，以便引入上述定义的-CH2CH(0R2)2(其 中R2与上述所定义的相同）。
[0087] 4.条款2或3的方法，其中步骤（a-2-2)包含通过使用氧化剂氧化式VI的化 合物，所述氧化剂选自Ru02、NaI04、H202、脲-H202、枯烯H202、m-CPBA(间-氯过苯甲酸）、 NaB03 ·χΗ20、Μη02和臭氧，优选NalO4和RuO2。
[0088] 5.条款1-4任一项的方法，其中使步骤（b)中的式II的化合物与下式VII的化合 物反应：
[0089]
[0090] 其中式VII中的Μ选自Li、MgBr和MgCl，优选MgCl;且其中该反应优选被CuX(X =Cl、Br、I)、ZnCl2、FeCl3、更优选被Cul或CuCl催化，且其中特别优选被Cul催化，Μ= MgCl〇
[0091] 6.条款1-5任一项的方法，其中步骤（c)还包含：
[0092] 对于步骤（c-Ι):
[0093] (c-1-l)如果R是非上述定义的-CH2CH(0R2)2的基团，则从式III的化合物上除去 基团R，得到下式Illd的化合物：
[0094]
[0095]和
[0096] (c-1-2)使式Illd的化合物与由下式VIII表示的化合物反应：
[0097]
[0098] 其中X1选自0H、F、C1和Br，优选C1，且X2选自0H、C1和Br，且优选C1或Br，
[0099] 得到式Ilia的化合物，其中-如果X2= 0H-则该羟基可以进一步被转化成甲苯磺 酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、Cl、Br或I之一，优选被转化成C1或Br;和/或条件是-如 果X1 = 0H-则该羟基被活化，形成酰胺键；
[0100] 对于步骤（c-2):
[0101] (c-2-l)-如下类似的反应步骤（c-1-l)和（c-1-2) -随后用适合的还原剂还原式 Ilia的化合物的酰胺键，所述还原剂优选自1^1!14、1^^1、01841^、二硼烷』!1 3-1'册复合 物或氢化物，得到式Illb的化合物；
[0102] 或
[0103] (c-2-2)-如下类似的除去步骤（c-1-l)-随后使式Illd的化合物与由下式IX表 示的化合物反应：
[0104]
[0105] 其中X2与上述式VIII所定义的相同，
[0106] 在一锅还原氨基化反应中使用适合的还原剂得到式Illb的化合物，所述还原剂 优选自H2/Pd/C/HCl、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠，条件是如果X2= 0H， 则该羟基可以进一步被转化成甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、Cl、Br或I之一，优选 被转化成C1或Br;
[0107] 对于步骤（c-3):
[0108] (c-3-l)-如果上述式III的化合物中的R尚未表示为上述定义的-CH2CH(0R2)2， 则如下类似地除去步骤（c-1-l)-随后使式Illd的化合物与由上述定义的式 X3CH2CH(OR2) 2 (其中X3优选C1或Br，且R2优选甲基或乙基）或OHC-CH(0R2) 2 (其中R2优选 甲基或乙基）表示的化合物反应，得到式IIIc的化合物，或
[0109] (c-3-2)-如果上述式III的化合物中的R尚未表示为上述定义的-CH2CH(0R2)2， 贝lj使式III的化合物与由上述定义的式X3CH2CH(0R2)2(其中X3优选Cl或Br，且R2优选甲 基或乙基）或OHC-CH(OR2) 2 (其中R2优选甲基或乙基）表示的化合物反应，得到式IIIe的 化合物，其中R*与R相同。
[0110] (c-3-3)-如果上述式III的化合物中的R尚未表示为上述定义的-CH2CH(0R2) 2,则 用保护基保护氨基，所述保护基优选自未取代的苄基（Bn)或取代的优选α-甲基、对-硝 基、对-甲基或对-甲氧基取代的苄基（ΡΜΒ)、多苯基取代的甲基优选三苯甲基（Tr)、未取代 的或氟化的Q-C；-烷磺酰基、优选甲磺酰基（甲磺酰基，Ms)或三氟甲磺酰基（三氟甲磺酰 基，Tf)或未取代的或对位取代的、优选对-甲基（甲苯磺酰基，Ts)取代的苯磺酰基、未取 代的或取代的Ci-Q-烷酰基优选乙酰基（Ac)或芳基羰基优选苯甲酰基（Bz)，得到式Ille的化合物，其中R*表示为所述基团，优选分别表示为-Bn、-PMB、-Tr、-Ms、-Tf、-Ts、-Ac 或-Bz〇
[0111] 7.条款1-6任一项的方法，其中步骤（d/d-1)中的分子内环化反应按照如下方式 进行：
[0112]⑴在路易斯酸的存在下，其选自A1C13、FeCl3、InCl3、InBr3、Bi(0Tf)3、BiCl3、 Sc(0Tf)3、TeCl4、BF3X0Et2，优选无水A1C13;SBr01isted酸的存在下，其选自HOTf、 pTsOH、TFA、CH3S03H、H3P04/P205、H2S04/Ac0H混合物、浓H2S04S多磷酸（PPA)，且优选H2S04 或PPA，或
[0113] (ii)_对于式Ilia和Illb的化合物-任选地通过光化学诱导的闭环反应，得到：
[0114] (d-1-l)-如果环化式Ilia的化合物-下式IVa的化合物：
[0115]
[0116] (d-1-2)-如果环化式Illb的化合物-式A的化合物；
[0117] (d-1-3)-如果环化式IIIc或Ille的化合物，下式IVc、IVd或IVe的化合物或其 混合物：
[0118]
[0119] 其中R3是H、甲基或乙基，且R*与上述条款c-3-2或c-3-3中定义的相同，且
[0120] 其中对于式IVa、IVc、IVd和IVe的化合物仅需要的步骤（d-2)中的还原通过使用 适合的还原剂进行，所述还原剂优选自BH3复合物、H2/金属催化剂（优选Rh、Ru、Pd)、NaBH4/ H2S04、LiAlH4、Et3N/HC00H、RED-ΑΙ、DIBAL-H、H2/Pd/C/HCl或Zn/HCl，且最优选BH3-THF复 合物或氢化物，相应地，其用于还原式IVa的化合物；和H2/Pd/C/HCl、H2/Pt0或Zn/HCl，其 用于还原式IVc的化合物；和H2/Pt0,其用于还原式IVd或IVe的化合物，得到且任选地在 如果形成式IVe的化合物在脱保护后得到式A的化合物。
[0121] 8.上述条款1-7任一项的方法，其中
[0122] 该方法通过下列步骤进行：
[0123] (a-Ι)将式I的化合物转化成式V的化合物（其中R优选为-Boc);
[0124] (a-2-l)使式V的化合物与亚硫酰氯反应和
[0125] (a-2-2)随后氧化（优选通过使用NaI0jPRu02)式VI的中间体化合物，得到式 II的化合物；
[0126] (b)进行与条款5类似的被Cul催化的开环反应，其中优选Μ=MgCl，得到式III 的化合物；
[0127] (c-1)通过下列步骤将式III的化合物转化成式Ilia的化合物（中X=Cl、Br):
[0128] (c-1-l)除去R;和
[0129] (c-1-2)与溴乙酰氯或氯乙酰氯反应，得到式Ilia的化合物，其中X=Br或C1 ;
[0130] (d-1-l)通过弗瑞德-克莱福特二氏反应、使用优选无水A1C13或通过光化学诱导 的闭环反应环化式Ilia的化合物，得到式IVa的化合物；
[0131] (d-2)优选用BH3_THF复合物或氢化物还原式IVa的化合物，得到式A的化合物。
[0132] 9.上述条款1-7任一项的方法，其中该方法通过下列步骤进行：
[0133] (a-Ι)将式I的化合物转化成式V的化合物（其中R优选为-Boc);
[0134] (a-2-l)使式V的化合物与亚硫酰氯