在酸的存在下使用手性吡咯烷来形成手性4-苯并二氢吡喃酮的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生育酚和生育三烯酚的合成领域。
[0002] 发明背景
[0003] 苯并二氢吡喃化合物代表一类重要的手性天然产物和生物活性化合物。一类重要 的苯并二氢吡喃化合物是维生素E和其酯。通常，维生素E以其酯的形式被商业化，因为后 者表现出增强的稳定性。
[0004] -方面，维生素E的典型技术合成导致异构体的混合物。另一方面，已经表明，与 具有S-构型的相应异构体相比，在与分子的环中醚原子相邻的手性中心（在本文稍后使用 的式中用*表示）具有R-构型（即2R-构型）的生育酚和生育三烯酚通常表现出较高的 生物活性（生物效能）。在所有手性中心具有天然构型的生育酚的异构体尤其具有活性，例 如（R，R，R)-生育酚，如例如H.Weiser等已在J.Nutr. 1996，126(10)，2539-49 中公开的。 这导致非常需要用于分离该异构体的有效方法。因此，主要关注的不仅有维生素E的异构 体分离，而且有它们的酯、尤其是它们的醋酸酯以及它们的前体的异构体分离。
[0005] 通过色谱法分离所有异构体极其困难且成本极高。
[0006] 为了克服这些固有的问题，已经尝试提供仅允许所期望的异构体优先形成的立体 定向合成。然而，与导致异构体混合物的传统工业合成相比，这些方法非常昂贵、复杂和/ 或外源性的。
[0007] 因此，存在极大兴趣来提供导致期望异构体的立体定向合成途径。
[0008] 特别困难的是：在苯并二氢吡喃环的2-位手性碳中心特异性地实现期望的手性。
[0009] 苯并二氢吡喃的一种合成途径是经由其相应的苯并二氢吡喃酮。从Kabbe和 Heitzer，Synthesis1978;(12) :888-889已知：可从4-氧-α-生育三烯酚经由α-生育 三烯酚来合成α-生育酚，4-氧-α-生育三烯酚可在吡咯烷的存在下，由2-乙酰基-3, 5， 6-三甲基氢醌和法尼基丙酮得到。然而，考虑到苯并二氢吡喃环与苯并二氢吡喃酮环各自 的2-位的构型，该过程导致外消旋混合物。
[0010] 发明概述
[0011] 因此，本发明所要解决的问题是提供合成苯并二氢吡喃酮或苯并二氢吡喃的方 法，所述苯并二氢吡喃酮或苯并二氢吡喃，即，考虑到苯并二氢吡喃酮环或苯并二氢吡喃环 的2-位，处于立体定向的式⑴或（V)的化合物。
[0012] 令人惊奇的是，已经发现：根据权利要求1的制造方法能够解决该问题。
[0013] 尤其发现：特定的手性化合物和特定的Bronsted酸或Bransted酸基团的组合 导致期望产物的形成和期望的立体选择性形成。特别地，期望的异构体比不期望的异构体 优先形成，从而产生对映体比率大于〇或者[2R]-立体异构体与[2S]-立体异构体的比率 大于1。
[0014] 本发明的其他方面是其他独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利 要求的主题。
[0015] 发明详述
[0016] 在第一个方面，本发明涉及制造式（I)的化合物的方法
[0017]
[0018] 所述方法包括以卜步骤：在有机浴刑和
[0019] 要么
[0020] 至少一种式（II-C)的手性化合物和至少一种Bnemsted酸，所述Bransted酸在 DMS0中在25°C下测量的卩匕在5-10. 5之间；
[0021] 要么
[0022] 至少一种式（II-C-A)的手性化合物，其在DMS0中在25°C下测量的
[0023]pKai5-10. 5之间，或者其内盐
[0024]
[0025] 的存在下，使式（Π-A)的化合物与式（II-B)的化合物或其缩酮反应，
[0026] 其中，R1、R3和R4彼此独立地为氢或甲基；
[0027] R2和R2'代表氢或酚保护基团；
[0028] R5代表直链或支链的完全饱和的C6 25_烷基基团或者直链或支链的包含至少一个 碳碳双键的C6 25-烷基基团；
[0029] Y1 代表CH2Y2或I
[0030] 其中，R6代表直链或叉链的Ci12-烷基基团，其任选地还包含至少一个
[0031] 芳族基团和/或C= 0和/或NH和/或NH2基团；
[0032] Y2代表 0H或 0R7或NHR7或NHC00R7或
[0033] 其中，R7代表要么
[0034] 直链或支链的Q12-烷基基团，其任选地还包含至少一个芳族基团
[0035] 和/或C=0和/或NH和/或順2基团
[0036] 要么
[0037] 芳基或经取代的芳基或杂芳基或经取代的杂芳基
[0038] 且A代表携带_13:_诚6{!酸官能团的取代基
[0039] 且虚线代表键，相应的取代基通过该键连接到式（II-C)的剩余部分；
[0040] 且其中*代表式⑴的手性异构体的手性中心。
[0041] 在取代基、片段或基团的上下文中，本文中术语"彼此独立地"指的是，在相同分子 中同样指定的取代基、片段或基团可以同时出现具有不同的含义。
[0042]"Cxy-烷基"和"Cxy-酰基"基团分别为包含X至y个碳原子的烷基和酰基，即，例 如，Ci3-烷基基团是包含1至3个碳原子的烷基基团。烷基和酰基基团分别可以是直链或 支链的。例如，-CH(CH3) -CH2-CH3被视为C4_烷基基团。
[0043]"Cxy_亚烷基"基团是包含X至y个碳原子的亚烷基，即，例如，C2_C6亚烷基是包含 2至6个碳原子的烷基基团。亚烷基可以是直链或支链的。例如，基团-CH(CH3)-CH2-被视 为(：3_亚烷基基团。
[0044] 在本文中，术语"氢"表示Η而非H2。
[0045] 在本文中，分子式中的符号*代表所述分子中的手性中心。
[0046] 在本文中，任何单虚线代表键，取代基通过该键连接到分子的剩余部分。
[0047] 根据R.S.Cahn，C.K.Ingold和V.Prelog规定的规则，用标记R或S来指示各个手 性碳中心的手性。本领域技术人员已知这种R/S-概念和用于确定在立体化学中的绝对构 型的规则。
[0048] "pKa"通常被称为酸离解常数以十为底的负对数（pKa=-log1(]Ka)。当有机酸具有 多个质子时，本文中所使用的pKa指的第一个质子的解离常数（Kal)。在DMS0中在25°C下 测量pKa。J.Am.Chem.Soc. 1975,97, 7006-7014 中详细描述了在DMS0 中在 25°C下测量pKa 的方法。本文中给出的所有pKa均根据所述方法来测定。
[0049] 残基R5代表直链或支链的完全饱和的C6 25-烷基基团或者直链或支链的包含至少 一个碳碳双键的C6 25-烷基基团。
[0050] 优选地，基团R5具有式（III)
[0051]
(川）
[0052] 在式（III)中，m和p彼此独立地代表0-5的值，条件是m和p之和为1-5。此外， 式（III)中si和S2所代表的子结构可以是任何顺序。虚线代表键，式（III)的取代基通 过该键连接到式（II-B)或式（I)的化合物的剩余部分。此外，#代表手性中心，显然排除 了所述中心与两个甲基相连的情况。
[0053] 优选地，基团R5具有式（III-x)
[00541 (?Ι X) 0
[0055] 如上所述，式（III)中si和s2所代表的子结构可以是任何顺序。因此，显然，在 端基具有子结构s2的情况下，该端基子结构无手性中心。
[0056] 在一种优选的实施方式中，m代表3且p代表0。
[0057] 在另一种优选的实施方式中，p代表3且m代表0。
[0058] 因此，优选地，R5具有式（III-A)，特别地（III-ARR)或（III-B)
[0059]
[0061] 优选的是R1、R3和R4的如下组合；
[0062] RJ=R3=R4=CH3
[0063] 或者
[0064] RJ=R4=CH3,R3=H
[0065] 或者
[0066] RJ=H,R3=R4=CH3
[0067] 或者
[0068] R1=R3=H,R4=CH3〇
[0069]R2和R2'代表氢或者酚保护基团。
[0070] 酚保护基团是保护酚基团（式（I)或（Π-A)中的0H)的基团，且易于被脱去保护 (即，通过现有技术的方法）而再次成为酚基团。
[0071] 酚保护基团与分子的其余部分形成化学官能团，特别地，该化学官能团选自由酯、 醚或缩醛组成的组。保护基团可易于通过本领域技术人员已知的标准方法被移除。
[0072] 在酚保护基团与分子的其余部分形成醚的情况下，取代基R2或R2'具体地为直链 或支链的Qi。-烷基或环烷基或芳烷基基团。优选地，取代基R2或R2'是苄基或经取代的苄 基，特别优选的是苄基。
[0073] 在酚保护基团与分子的其余部分形成酯的情况下，该酯是有机或无机酸的酯。
[0074] 如果该酯是有机酸的酯，那么该有机酸可以是一元羧酸或多元羧酸，即具有两个 或更多个C00H-基团的酸。多元羧酸优选地为丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、马来酸或富 马酸。
[0075] 优选地，有机酸为一元羧酸。
[0076] 因此，取代基R2或R2'优选地为酰基。酰基具体地为直链或支链的Q7-酰基，优选 乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，或经取代的苯甲酰基。
[0077] 如果酯是无机酸的酯，那么该无机酸优选地为硝酸或多质子酸，即每个酸分子能 够提供多于一个质子的酸，特别地选自由磷酸、焦磷酸、亚磷酸、硫酸和亚硫酸组成的组。
[0078] 在酚保护基团与分子的其余部分形成缩醛的情况下，取代基R2或R2'优选地是
[0079]
其中n= 0或 1。
[0080] 因此，如此形成的缩醛优选地为甲氧基甲基醚（Μ0Μ-醚）、β-甲氧基乙氧基甲基 醚（MEM-醚）或四氢吡喃醚（ΤΗΡ醚）。保护基团可易于用酸去除。
[0081] 通过R2和R2'分别为Η的相应分子与保护试剂的反应来引入保护基团。
[0082] 导致形成相应酚保护基团的保护试剂以及该反应的化学过程和条件是本领域技 术人员已知的。例如，如果酚保护基团与分子的其余部分形成酯，则合适的保护试剂是例如 酸、酸酐或酰卤。
[0083] 在通过上述反应与保护试剂形成酯并且所述酯是有机多元羧酸或无机多质子酸 的酯的情况下，没必要酯化所有酸基团以取得本文意义中的保护。优选的无机多质子酸的 酯为磷酸酯。
[0084] 优选地，保护基团R2和R2'分别为苯甲酰基或C14-酰基，特别是乙酰基或三氟乙酰 基。其中R2和R2'分别代表酰基、特别地乙酰基的分子可容易地由相应的无保护的分子通过 酯化来制备，酚类化合物可由相应的酯通过酯水解来获得。
[0085] 应该意识到：与保护试剂反应的步骤可发生在不同于制造式（I)或式（V)的化合 物的阶段，式（I)或式（V)的化合物的制备稍后在本文中更详细地描述，S卩，反应可发生例 如在式（Π-A)的化合物的水平上或者在制备化合物（I)或化合物（V)之前或之后。
[0086] 特别优选地，R2和R2'为H。
[0087] 本发明的方法包括以下步骤：使式（Π-A)的化合物与式（II-B)的化合物或其缩 酮反应。
[0088] 相应的式（Π-A)的化合物和式（II