芳基喹唑啉的制作方法
【专利说明】芳基喹唑啉
[0001] 本发明涉及式（I)的化合物，
其中 X是CH、CF、S或N， Y是CH、S或N， Z是C或N， ――当Z=C时，与单键一起形成双键， 当Z=N时，不存在，η是1或2,其中 当η= 1 时，X=S， 且当η= 2时，两个X=CH，或者与嘧啶环相连的X是CF而不与嘧啶环相连的X是CH， 或者一个X是CH而另一个X是Ν; m是1或2,其中 当m= 1 时，Y=S， 且当m= 2时，两个Y=CH，或者一个Y是CH而另一个Y是N; R1、R2、R3、R4彼此独立地是H、Hal、CN、OH、C0NH2、CONH(LA)或LA; R5是H、Hal、CN或C=CH; Cyc是苯基，其可以是未取代的或者单-或双重彼此独立地被R6取代；或者是HetS Het1是单-或双环的具有1-3个N原子、0原子和/或S原子或者1-4个N原子的 5-10元杂环，其可以是未取代的或者单-、双-或三重彼此独立地被R6取代，或者可以单重 被Het2取代； R6是Hal、LA、氧代基、CN或NH2; LA是非支化或支化的具有1-5个C原子的烷基，其可以是饱和的或部分未饱和的，其中 1-3个Η原子可以被Hal、和/或一个Η原子可以被CN或Het2、和/或一个或两个CH2-基 团可以被〇、NH、NH2、N(CH3)或C0替代； Het2是具有0、1、2或3个N原子、0原子和/或S原子的3-5元脂族碳-或杂环，其是 未取代的； Hal是F、Cl、Br或I; 和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混 合物。
[0002] 式（I)的化合物可用于抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和使癌细胞对于抗癌剂和/ 或电离辐射敏感。本发明还涉及式（I)的化合物在癌症、肿瘤或转移的预防、治疗或过程控 制中的用途，其与放疗和/或抗癌剂联用。本发明此外涉及用于制备式（I)化合物的方法， 该方法通过使式（IV)和（V)的化合物反应并任选将式（I)化合物的碱或酸转化为其盐。
[0003]DNA-依赖性蛋白激酶（DNA-PK)为结合DNA而活化的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。 生物化学和遗传学数据显示DNA-PK由以下组成：(a)催化亚单位，其被称为DNA-PKcs，和 (b)两种调节组分（Ku70和Ku80)。在功能方面，DNA-PK-方面为修复DNA双链断裂（DSB) 的关键组成部分，在另一方面为体细胞或V(D)J重组的关键组成部分。此外，DNA-PK及其 组分与多种其它生理过程相关连，其中包括调节染色质结构和端粒维持（Smith和Jackson (1999)GenesandDev13: 916;Goytisolo等人（2001)Mol.Cell.Biol. 21: 3642; Williams等人（2009)CancerRes. 69: 2100)。
[0004] DNA形式的人类遗传学物质不断地经受反应性氧物类（ROS)的攻击，其主要作为 氧化代谢的副产物形成。R0S能引起单链断裂形式的DNA损坏。如果在紧邻附近发生先前 的单链断裂，可引起双链断裂。此外，如果DNA复制叉遇到损坏的碱基模式（Basenmuster)， 可引起单链和双链断裂。此外，外源影响，例如电离辐射（例如γ或重粒子辐射）和某些 抗癌药物（例如博来霉素）能引起DNA双链断裂。DSB可此外作为体细胞重组的中间体发 生，这是对于所有脊椎动物形成功能性免疫系统重要的过程。如果不修复或不正确地修复 DNA双链断裂，可发生突变和/或染色体畸变，这可因此导致细胞死亡。为了应对由DNA双 链断裂引起的严重危险，真核细胞已发展多种机制来修复它们。高等真核生物在此主要使 用所谓的非同源末端连接，其中DNA-依赖性蛋白激酶具有关键的作用。生物化学研究已显 示，通过发生DNA-DSB，最有效地活化DNA-PK。其DNA-PK组分已突变且为非功能性的细胞 系被证明对福射敏感（Smith和Jackson，1999)。
[0005] 由于其催化域(其位于为约500个氨基酸的末端催化亚单位（DNA-PKcs)中）， mk-mwf磷脂酰肌醇-3-激酶-相关的激酶（PIKK池散，哀中mkm、是览质激藤 (Hartley等人（1995)Cell82: 849 ;Smith和Jackson(1999)GenesandDev13: 916; Lempijiinen和Halazonetis(2009)ΕΜΒ0J. 28: 3067)。
[0006]Izzard等人（1999)CancerRes. 59: 2581 已描述PI3 激酶抑制剂LY294002 在体外实验中抑制DNA-PK的功能。IC5。值（50%的酶活性受到抑制的浓度）为相对无效 的1.25μΜ(5. 0mMATP)。尽管抑制剂LY294002使哺乳动物细胞变得对辐射更敏感（即， 电离辐射的细胞毒性提高）的证据原则上暗示用于例如实体癌肿瘤的辐照治疗，但是对于 LY294002已证明在细胞方面对电离辐照的敏感性仅微弱提高（Rosenzweig等人（1999) Clin.CancerRes. 3: 1149)。KuDOSPharmaceuticalsLtd.已优化引导结构LY294002， 并且提高各种DNA-PK抑制剂。引入二苯并噻吩基产生抑制剂NU-7441，其是IC5。值为20. 0 nM的ATP-竞争性化合物（Hardcastle等人（2005)J.Med.Chem. 48: 7829)。1(1]-0060648 将对于DNA-PK的抑制性质与在含水介质中改进的溶解度特性组合，但是PI3K同功酶族的 激酶同样被KU-0060648有效抑制。因此迄今为止尚未满足对于有效和选择性DNA-PK抑制 剂的长久以来的需要。
[0007] 本发明基于克服现有技术中表现的缺点和开发有效的DNA-PK抑制剂的目的，所 述抑制剂对于PIKK族的相关激酶具有选择性并且具有低分子尺寸，特别是能有效施用于 癌症治疗中作为放射敏感剂和化学敏感剂一一其目的是改进疗效并同时降低副作用。
[0008] 根据独立权利要求，实现本发明的目的。从属权利要求含有优选的实施方案。根 据本发明，提供了式（I)的化合物。
[0009] 意外地，已发现本发明的化合物具有对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的抑制性质。设 计式（I)的化合物以使得有效和选择性地抑制DNA-PK。本发明的化合物因此开启了关于抗 癌剂的抗癌作用的全新可能性。在本发明中，式（I)的化合物在治疗癌症中通过有针对性 地抑制DNA双链断裂的修复(非同源末端连接)而起到作为放射敏感剂和化学敏感剂的治疗 作用。
[0010] 迄今为止，由W0 1992/07844得知2, 4-二氨基喹唑啉衍生物在治疗癌症中为化疗 剂的增强剂。这些衍生物解决作为mdrl基因过表达结果的肿瘤细胞的多重抗药性，mdrl基 因的P糖蛋白外排栗的基因产物维持细胞内活性物质浓度低。既未公开物理化学或药理学 数据，也未知市售药物。W0 2011/113512中公开了另一些喹唑啉衍生物作为DNA-PK抑制 剂。
[0011] 本发明提供了新一代的DNA-PK抑制剂，其不仅仅能够用于特异性抑制，这尤其出 现在细胞检测中。此外它们的特征还在于，没有出现经常观察到的不希望的尤其是Kvl. 11 hERG的心脏离子通道的抑制，Kvl. 11hERG的阻滞可导致危及生命的心律失常。
[0012] 本发明的化合物及其盐因此具有有价值的药理学特性以及良好的相容性。
[0013] 在本发明的范围内，定义式（I)的化合物，以使得还用它们来表示药学上可用的 衍生物、盐、溶剂合物、盐的溶剂合物、化合物的前体、互变异构体和光学活性形式（例如立 体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋物）。用化合物的溶剂合物来表示在化合物 上加合惰性溶剂分子，这由于它们的相互吸引力而形成。溶剂合物例如为单水合物或二水 合物或醇化物。用药学上可用的衍生物来表示例如本发明化合物的盐和这些化合物的所谓 的前体。用前体来表示例如借助烷基或酰基、糖或低聚肽改性的式（I)的化合物，其在有机 体中快速解离以得到有效的本发明化合物。这些还包括本发明化合物的可生物降解的聚合 物衍生物，其例如描述在Int.J.Pharm. 115,61-67 (1995)中。可体内转化为生物活性 剂（即，式（I)的化合物）的任何化合物为本发明意义上的前体。由本发明化合物的体内 代谢得到的任何生物活性化合物为本发明意义上的代谢物。式（I)的化合物可具有一个或 多个手性中心，因此以各种立体异构形式出现。式（I)包括所有这些形式。
[0014] 本发明还涉及式（I)化合物的混合物，例如两种非对映异构体例如比率为1:1、 1: 2、1: 3、1:4、1: 5、1:10、1:100或1:1000的混合物的用途。此处特别优选是立体异构化合 物的混合物。
[0015] 除非另外明确说明，否则上下文中的基团X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、LA、Cyc、Het1、 Het2和Hal以及m和η具有对于式（I)给出的含义。如果单个基团在化合物或基团内多 次出现，除非另外明确说明，否则这些基团彼此独立地具有给出的含义。本文使用的用于定 义化合物的名称通常基于IUPAC组织对于化合物（特别是有机化合物）的规则。除非在说 明书或权利要求书中另外说明，否则用于解释本发明的上述化合物的名称总是具有以下含 义。
[0016] 在本发明中，"LA"表示饱和或部分未饱和的烃基，其是非支化(直链）的或支化的 且具有1、2、3、4或5个(：原子。1^的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、1，1-、1，2-或2,2-二 甲基丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。这些烃基也可以是取代的，其中1-3 个Η原子可以被Hal、和/或一个Η原子可以被CN或Het2、和/或一个或两个CH2-基团可 以被0、NH、N(CH3)或C0替代。对此的实例是甲氧基、甲硫基（Methylsulfanyl)、乙氧基、氰 基甲氧基、2-丙腈氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、N-甲基氨基羰基、甲酰胺基、2-甲氧基-乙 氧基、2, 2, 2_二氣-乙氧基或者2_羟基-乙氧基。
[0017] 在本发明中，"Het1"表示具有3、4、5、6、7、8、9或10个C-原子和0、1、2或3个N-、 0-和/或s-原子的单-或双环的脂族或芳族的烃-杂环，其可以是取代的。合适的"Cyc" 的实例是苯基、吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑并[l，5_a]嘧啶基或者咪唑并[l，2_b]哒嗪基。
[0018] 在本发明中，"Het2"表示具有0、1、2或3个N-、0-和/或S-原子的3-5元脂族 碳-或杂环。Het2的实例是氧杂环丁烷、吡咯烷或环丙基。
[0019] 在本发明的一个优选的实施方案中，提供式（la)的芳基喹唑啉-衍生物， 其中
X、Y是彼此独立地是CH、S或N， Z是C或N， ――当Z=C时，与单键一起形成双键， 当Z=N时，不存在，η是1或2,其中 当η= 1 时，X=S， 且当η= 2时，两个X=CH或者与嘧啶环相连的X是CH而不与嘧啶环相连的X是Ν;m是1或2,其中 当m= 1 时，Y=S， 且当m= 2时，两个Y=CH或者一个Y是CH而另一个Y是N; R1、R2、R3、R4彼此独立地是H、Hal、CN、OH、C0NH2或LA; R5是H、Hal、CN或 CH; Cyc是苯基，其可以是未取代的或者单-或双重彼此独立地被R6取代；或者是HetS Het1是单环或双环的5-10元杂环，其具有1-3个N-、0-和/或S-原子，其可以是未取 代的或彼此独立地被R6单-或双重取代； R6是Hal、LA、氧代基、CN、順2或Het2; LA是非支化或支化的具有1-5个C原子的烷基，其可以是饱和的或部分未饱和的，其中 1-3个Η原子可以被Hal、和/或一个Η原子可以被CN或Het2、和/或一个或两个CH2-基 团可以被〇、NH、NH2、N(CH3)或CO替代； Het2是具有0、1、2或3个N原子、0原子和/或S原子的3-5元脂族碳-或杂环，其是 未取代的； Hal是F、Cl、Br或I; 更优选的芳基喹唑啉-衍生物对应于式（lb)，
其中所有的取代基具有对于式（I)或（la)给出的含义； 和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混 合物。
[0020] 在本发明的另一个优选的实施方案中，提供式（II)的芳基喹唑啉-衍生物， 其中
R3是Hal、CN、OH、CONH2、CONH(LA)或LA; R6'、R6''彼此独立地是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2; Q1、Q2彼此独立地是CH、N或NH且在任何情况下是未取代的； ――表示在Cyc上存在或不存在双键； 且其余的取代基具有对于式（I)给出的含义； 和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混 合物。也就是说已经发现，当R3的构型如式（II)中所示且Q不带有取代基时，本发明的化 合物的活性则特别高。
[0021] 在本发明的另一个优选的实施方案中，提供式（III)的芳基喹唑啉-衍生物， 其中
R3是Hal、CN、OH、C0NH2、CONH(LA)或LA; R6是Hal、LA、氧代基、CN、順2或Het2; R6''是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2; ――表示在Cyc上存在或不存在双键； 且其余的取代基具有对于式（I)给出的含义； 和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混 合物。
[0022] 也就是说已经发现，当R3的构型如式（III)中所示且Cyc在邻位被R6取代时，本 发明化合物的活性则特别高。
[0023] 非常特别优选的是式（II)和（III)中的子式（Ila)、（lib)、（Ilia)和（Illb): 其中
R2、R3彼此独立地是Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)或LA; R6'、R6''彼此独立地是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2; Q1、Q2彼此独立地是CH、N或NH且在任何情况下是未取代的； X1 是CH、CF或N; X2是CH或N， 其中X\X2不同时为N; Y是CH或N; ――表示在Cyc上存在或不存在双键； 且其余的取代基具有对于式（I)给出的含义； 和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混 合物；
其中 R2、R3彼此独立地是Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)或LA; R6'、R6''彼此独立地是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2; Q1、Q2彼此独立地是CH、N或NH且在任何情况下是未取代的； Y是CH或N， ――表示在Cyc上存在或不存在双键； 且所有其余的取代基具有对于式（I)给出的含义； 和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混 合物；
其中 R3是Hal、CN、OH、C0NH2、CON(LA)或LA; R6是Hal、LA、氧代基、CN、順2或Het2; R6''是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2; X1 是CH、CF或N; X2是CH或N， 其中X\X2不同时为N; Y是CH或N; ――表示在Cyc上存在或不存在双键； 且其余的取代基具有对于式（I)给出的含义； 和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混 合物；
其中 R3是Hal、CN、OH、CONH2、CON(LA)或LA; R6是Hal、LA、氧代基、CN、順2或Het2; R6''是H、Hal、LA、氧代基、CN、NH2或Het2; Y是CH或N， --表示在Cyc上存在或不存在双键； 且所有其余的取代基具有对于式（I)给出的含义； 和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混 合物。
[0024]式（Ila)化合物的更优选的亚组可以如下表述：对应于式（Ila)的如下子式 (IIa-Α)至（IIa-Ο)，但其中 对于子式（IIa-A) X1 是CH， R1是F或C1， R2是F或C1， 对于子式（IIa-B) R1是F， R2是F或C1， 对于子式（Ila-C) X\X2^CH, 对于子式（IIa-D) X1 是CH， R5 是H， 对于子式（IIa-E) R3是Η、0H， 对于子式（IIa-F) X1 是CH， R3 是OH， 对于子式（Ila-G) X1 是CH， Y是CH， 对于子式（IIa-H) X1 是CH， Cyc是吡啶、吡嗪或哒嗪、或者吡唑并[l，5-a]嘧啶基或咪唑并[l，2-b]哒嗪基， 对于子式（Ila-J) Cyc是吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑并[l，5-a]嘧啶基、咪唑并[l，2-b]哒嗪基、呋喃并 [2,3-c]吡啶基、呋喃并[2, 3-d]哒嗪基、噻吩并[2, 3-d]哒嗪基、噻吩并[2, 3-d]嘧啶基 或咪唑并[4, 5-c]吡啶基，其分别可以是未取代的或者可以被甲氧基、甲基、氧代基、C1或 CHF20单-或双重取代， 对于子式（IIa-K) R1是F或C1， R2是F或C1， R3 是 0H， R5 是H， X\X2^CH, 对于子式（Ila-L) R1是F， R2是F或C1， R3是Η或0H， R5 是Η， 对于子式（IIa-M) R1是F或C1， R2是F或C1， R3 是 0H， R5 是H， X\X2^CH, Cyc是吡啶、吡嗪或哒嗪、或者吡唑并[l，5-a]嘧啶基或咪唑并[l，2-b]哒嗪基， 对于子式（IIa-N) R1是F， R2是F或C1， R3是Η或0H， R5 是Η， Cyc是吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑并[l，5-a]嘧啶基、咪唑并[l，2-b]哒嗪基、呋喃并 [2,3-c]吡啶基、呋喃并[2, 3-d]哒嗪基、噻吩并[2, 3-d]哒嗪基、噻吩并[2, 3-d]嘧啶基 或咪唑并[4, 5-c]吡啶基，其分别可以是未取代的或者可以被甲氧基、甲基、氧代基、C1或 CHF20单-或双重取代， 对于子式（IIa-0) R1是F， R2是F或Cl， R3是H或OH， R5 是H， Cyc是5-甲氧基-哒嗪-3-基、咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基、3-氯-6-甲氧基-吡 嗪-2-基、3-氯-吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、 3_二氟甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基、1-甲 基-1H-吡啶-2-酮-6-基、1H-哒嗪-6-酮-3-基、呋喃并[2, 3-d]哒嗪-7-基、噻吩并 [2,3-d]哒嗪-7-基、3, 5-二甲基-吡嗪-2-基、呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4-基、3-甲基-3H-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-基； 和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混 合物。
[0025]式（Ilia)化合物的更优选的亚组可以如下表述：对应于式（Ilia)的如下的子式 (IIIa-B)至（IIIa-Ο)，但其中 对于子式（IIIa-B) R1是F， 对于子式（IIIa-C) X\X2^CH, 对于子式（IIIa-D) X1 是CH， R5 是H， 对于子式Ilia- (E) R3是Η、0H， 对于子式（IIIa-F) X1 是CH， R3 是 0H， 对于子式（IIIa-G) X1 是CH， Y是CH， 对于子式（IIIa-H) X1 是CH， Cyc是吡啶、吡嗪或哒嗪、或者吡唑并[l，5-a]嘧啶基或咪唑并[l，2-b]哒嗪基， 对于子式（Ilia-J) Cyc是吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑并[l，5-a]嘧啶基、咪唑并[l，2-b]哒嗪基、呋喃并 [2,3-c]吡啶基、呋喃并[2, 3-d]哒嗪基、噻吩并[2, 3-d]哒嗪基、噻吩并[2, 3-d]嘧啶基 或咪唑并[4, 5-c]吡啶基，其分别可以是未取代的或者可以被甲氧基、甲基、氧代基、C1或 CHF20单-或双重取代， 对于子式（IIIa-K) R1是F或Cl， R3 是OH， R5 是H， X\X2^CH, 对于子式（IIIa-L) R1是F， R3是H或OH， R5 是H， 对于子式（IIIa-M) R1是F或Cl， R3 是OH， R5 是H， X\X2^CH, Cyc是吡啶、吡嗪或哒嗪、或者吡唑并[l，5-a]嘧啶基或咪唑并[l，2-b]哒嗪基， 对于子式（IIIa-N) R1是F， R3是Η或0H， R5 是Η， Cyc是吡啶、吡嗪、哒嗪、吡唑并[l，5-a]嘧啶基、咪唑并[l，2-b]哒嗪基、呋喃并 [2,3-c]吡啶基、呋喃并[2, 3-d]哒嗪基、噻吩并[2, 3-d]哒嗪基、噻吩并[2, 3-d]嘧啶基 或咪唑并[4, 5-c]吡啶基，其分别可以是未取代的或者可以被甲氧基、甲基、氧代基、C1或 CHF20单-或双重取代， 对于子式（IIIa-0) R1是F， R3是Η或0H， R5 是Η， Cyc是5-甲氧基-哒嗪-3-基、咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基、3-氯-6-甲氧基-吡 嗪-2-基、3-氯-吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、 3_二氟甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基、1-甲 基-1H-吡啶-2-酮-6-基、1H-哒嗪-6-酮-3-基、呋喃并[2, 3-d]哒嗪-7-基、噻吩并 [2,3-d]哒嗪-7-基、3, 5-二甲基-吡嗪-2-基、呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4-基、3-甲基-3H-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-基； 和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混 合物。
[0026]式（lib)化合物的更优选的亚组可以如下表述：对应于式（lib)的如下的子式 (IIb-Q)至（IIb-U)，但其中 对于子式（Ilb-Q) R1是F或C1， R2是F或C1， R3 是OH， R5 是H， Y 是CH， 对于子式（IIb-R) R1是F， R2是F或Cl， R3 是OH， R5 是H， Y 是CH， 对于子式（Ilb-S) Cyc是吡啶、吡嗪或哒嗪， 对于子式（IIb-T) R1是F或C1， R2是F或C1， R3 是 0H， R5 是H， Cyc是吡啶、吡嗪或哒嗪， 对于子式（IIb-U) R1是F， R2是F或C1， R3 是 0H， R5 是H， Cyc是吡啶、吡嗪、哒嗪或3-甲基-吡嗪-2-基； 和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，包括它们按所有比率的混 合物。
[0027]式（mb)化合物的更优选的亚组可以如下表述：对应于式（mb)的如下的子式 (IIIb-Q)至（IIIb-υ)，但其中 对于子式（IIIb-Q) R1是F或C1，