化合物的多晶型物和盐的制作方法
【专利说明】化合物的多晶型物和盐
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请根据35U.S.C. § 119(e)要求于2013年3月14日提交的第61/785, 692号 美国临时专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。 发明领域
[0003] 本发明通常涉及磷酸二酯酶（PDE)抑制剂的晶态多晶型物和盐的领域，并且更具 体地涉及4-(4-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-基甲氧基）苯基）-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基） 呋喃-3 (2H)-酮的新多晶型物或其盐。
[0004] 发曰月背景
[0005] 环磷酸二酯酶是胞内酶，其通过环核苷酸cAMP和cGMP的水解，调节在G-蛋白偶 联受体的信号传导级联中充当第二信使的这些单磷酸核苷酸的水平。在神经元中，PDEs还 在下游cGMP和cAMP依赖性激酶的调节中发挥作用，该激酶使参与突触传导和体内平衡的 调节的蛋白质磷酸化。迄今为止，已经鉴别了十一种不同的PDE家族，其由21种基因编码。 TOEs包含可变的N-末端调节域和高度保守的C-末端催化域并且在它们的底物专一性、包 括CNS在内的细胞和组织室中表达和定位方面不同。
[0006] 1999年，三个团队同时报道了新的PDE家族，PDE10的发现（Soderling等人 "Isolationandcharacterizationofadual-substratephosphodiesterasegene family:TOEIOA(双-底物磷酸二酯酶基因家族：PDE10A的分离和表征）"，Proc.Natl Sci. 1999, 96, 7071-7076 ;Loughney等人"IsolationandcharacterizationofPDE10A，a novelhuman3'，5'-cyclicnucleotidephosphodiesterase(新的人 3'，5'-环核苷酸 磷酸二酯酶PDE10A的分离和表征）"，Gene1999,234, 109-117;Fujishige等人"Cloning andcharacterizationofanovelhumanphosphodiesterasethathydrolyzesboth cAMPandcGMP(PDE10A)(水解cGMP和cAMP二者的新的人磷酸二酯酶（PDE10A)的克隆和 表征）"，J.Biol.Chem. 1999,274, 18438-18445)。人PDE10序列与大鼠和小鼠变体二者高 度同源，总共具有95%的氨基酸同一性，并在催化域中保留98%的同一性。
[0007] PDE10主要在大脑中表达（尾状核和尾核壳）并高度定位于纹状体的中型多棘神 经元，其为基底神经节的主要输入之一。PDE10的这种定位推测其可能影响多巴胺能和谷氨 酸能通路，二者在多种精神病学病症和神经退行性病症的病理学中发挥作用。
[0008]PDE10 水解cAMP(Kn= 0· 05uM)和cGMP(Kn= 3uM)二者（Soderling等人 "IsolationandCharacterizationofadual-substratephosphodiesterasegene family:H)E10 (双底物磷酸二酯酶基因家族：PDE10A的分离和表征）"，Proc.NatlSci.USA 1999, 96 (12)，7071-7076)。此外，PDE10 对cGMP的V_比对cAMP的VΜΧ大五倍，并且这些 体外动力学数据推测F>DE10可能充当体内cAMP-抑制的cGMP磷酸二酯酶（Soderlingand Beavo,"RegulationofcAMPandcGMPsignaling:Newphosphodiesterasesandnew functions(cGMP和cAMP的信号传导的调节：新磷酸二酯酶和新功能）"，Curr.Opin.Cell Biol,2000, 12, 174-179)。
[0009] PDE10还是五种磷酸二酯酶成员之一，在它们的N-末端处包含串联的GAF域。通过 其它包含GAF的H)Es(PDE2、5、6和11)结合cGMP而最近的数据指出cAMP与Η)Ε10的GAF域 紧密结合这一事实区分它们（Handa等人"CrystalstructureoftheGAF-Bdomainfrom humanphosphodiesterase10Acomplexedwithitsligand,cAMP(来自与其配体cAMP配 合的人磷酸二酯酶l〇A的GAF-B域的晶体结构）"，J.Biol.Chem. 2008,May13th，ePub)。
[0010] 已经公开了PDE10抑制剂用于治疗多种神经病学和精神病学病症，包括帕金 森病、精神分裂症、亨廷顿舞蹈症、妄想症、药物诱导的精神病、强迫症和恐慌症（第 2003/0032579号美国专利申请）。在大鼠中的研究（Kostowski等人"Papaverinedrug inducedstereotypyandcatalepsyandbiogenicaminesinthebrainoftherat(罂 粟碱药物诱导的刻板症和强制性昏厥以及大鼠脑中的生物胺）"，Pharmacol.Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17)显示出罂粟碱--选择性Η)Ε10抑制剂降低了阿扑吗啡诱导的刻板 症和大鼠大脑多巴胺水平并增加了氟哌啶醇诱导的强直性昏厥。该实验对使用TOE10抑制 剂作为抗精神病药提供了支持，因为从已知、市售的抗精神病药中观察到了类似的趋势。 [0011] 抗精神病药物是当前用于治疗精神分裂症的主体。以氟哌啶醇为代表的常规或典 型的抗精神病药在20世纪50年代中期引入并在过去半个世纪在精神分裂症治疗中已具有 公认的良好业绩。当这些药物对精神分裂症的阳性、精神病症状有效时，它们在减轻与该疾 病有关的阴性症状或认知功能损害方面表现出很少的益处。此外，诸如氟哌啶醇的药物由 于其特定的多巴胺D2受体相互作用而具有诸如锥体外系症状（EPS)的极大副作用。被称 为迟发性运动障碍的特征为显著的、持久的、异常的运动动作的甚至更严重的疾病状态还 可能伴随持久的典型的抗精神病治疗。
[0012] 20世纪90年代开发了被认为是非典型抗精神病药的用于精神分裂症的多个新 药，其以利培酮和奥氮平和最有效的氯氮平为代表。通常，这些非典型的抗精神病药的特 征在于对与精神分裂症有关的阳性症状和阴性症状二者均有效，但对仍是严重的公共健康 问题的认知缺陷和持续性认知功能损害几乎无效（Davis等人"Doseresponseanddose equivalenceofantipsychotics(抗精神病药物的剂量反应和剂量当量）"，Journal ofClinicalPsychopharmacology，2004,24(2)， 192-208;Friedman等人"Treatment ofpsychosisinParkinson'sdisease:Safetyconsiderations(帕金森病中的精神 病治疗：安全性考虑）"，DrugSafety，2003, 26(9)，643-659)。此外，非典型抗精神病 剂尽管有效治疗精神分裂症的阳性症状并在一定程度上有效治疗阴性症状时，但其具 有显著的副作用。例如，临床上最有效的抗精神病药物之一氯氮平在大约1.5%的患者 中显示出粒性白细胞缺乏症，由于所观察到的这个副作用而具有致命性。其它非典型抗 精神病药物具有损害其临床效果的显著副作用，包括代谢副作用（2型糖尿病、明显的体 重增加和血脂异常）、性功能障碍、镇静和潜在的心血管副作用。在大型的最近公开的 NIH赞助的CATIE研究中（Lieberman等人"TheClinicalAntipsychoticTrialsOf InterventionEffectiveness(CATIE)SchizophreniaTrial:clinicalcomparisonof subgroupswithandwithoutthemetabolicsyndrome(抗精神病药物临床疗效试验 (CATIE)精神分裂症试验：具有和不具有代谢综合征的亚群的临床比较）"，Schizophrenia Research, 2005, 80 (1)，9-43)，74%的患者由于许多因素包括不良耐受性或不完全有效性 而在18个月内停止其抗精神病药物的使用。因此，对可通过Η)Ε10抑制剂的使用的更有效 且更良好耐受的抗精神病药物，仍然存在着大量的临床需求。
[0013] 2009年12月18日提交的第8,343,973号美国专利中所描述的4-(4-(咪唑并 [l，2-b]哒嗪-2-基甲氧基）苯基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮（"游 离碱"）是TOEIO抑制剂，其内容通过引用并入本文。
[0014] 亟需开发新的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯基）_2, 2-二甲 基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的盐和多晶型物，其作为活性药剂具有用于配制和给 药的可接受的溶解性和生物利用度性质。
[0015] 发明概沐
[0016] 在某种程度上，本发明是基于4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的某些晶态多晶型物和/或盐具有配 制为药物并作为药物给药以用于人治疗的所期望的物理和化学性质这一令人惊讶的发现。
[0017] 可以理解的是，下文所描述的任何实施方案都可以以任何需要的方式组合，并且 可以将任何实施方案或实施方案的组合应用到下文所描述的各个方面，除非上下文另有说 明。
[0018] 根据下文的本发明的详细描述，本发明的这些方面和其它方面以及实施方案对于 本领域技术人员而言是显而易见的。
[0019] 在一方面，本发明提供了晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2,2_二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)_酮，其在采用Cu-Kα辐射获得的X-射 线粉末衍射图中具有位于约6·7、10· 8、15· 8、18· 0、19· 4、20· 2、21· 1、21· 5或28. 8度2Θ的 峰。
[0020] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮在采用Cu-Κα辐射获得的X-射线 粉末衍射图中具有位于约6. 7、10. 8、18. 0、19. 4、21. 1或21. 5度2Θ的峰。
[0021] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的特征在于当在室温下采用Cu-Kα 辐射测量时，X-射线粉末衍射图基本上如图2中的2型所示。
[0022] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的特征在于当在约100K下使用Cu-Κα 辐射测量时，在单斜晶系P2i空间群中各晶格参数a、b和c分别约为丨1.9Α> 18.0Α和 19.4A以及β约为 102.8ο。
[0023] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮为至少约95%化学纯度。
[0024] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮为至少约97%化学纯度。
[0025] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮为至少约99%化学纯度。
[0026] 在一些实施方案中，通过即^：测定4-(4-(咪唑并[1，2-13]哒嗪-2-基甲氧基） 苯基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的结晶纯度。
[0027] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)-酮在差示扫描量热（DSC)曲线图中在约 140°C-165°C具有吸热起始。
[0028] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)_酮在差示扫描量热（DSC)曲线图中在约 145 °C具有吸热起始。
[0029] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)_酮在差示扫描量热（DSC)曲线图中在约 185 °C具有吸热起始。
[0030] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的特征在于差示扫描量热（DSC)曲线 图基本上如图8所示。
[0031] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮在室温下空气中稳定至少约4、6、8、 10、12 或 20 周。
[0032] 另一方面，本发明提供了晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2,2_二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)_酮，其在采用Cu-Kα辐射获得的X-射线 粉末衍射图中具有位于约 7. 9、8· 0、10. 2、13. 7、14. 0、16. 2、17. 6、19. 1、19. 3、21· 2 或 21. 4 度2Θ的峰。
[0033] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮在采用Cu-Κα辐射获得的X-射线 粉末衍射图中具有位于约19. 1、19. 3、21. 2或21. 4度2Θ的峰。
[0034] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的特征在于当在室温下采用Cu-Kα 辐射测量时，X-射线粉末衍射图基本上如图2中的1型所示。
[0035] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的特征在于当在约120K下使用Cu-Κα 辐射测量时，在单斜晶系P2i空间群中各晶格参数a、b和c分别约为12.2Α、27.4Α和 12.4A,以及β约为 96.7°。
[0036] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮为至少约95%化学纯度。
[0037] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮为至少约97%化学纯度。
[0038] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮为至少约99%化学纯度。
[0039] 在一些实施方案中，通过HPLC测定晶态的4-(4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基甲 氧基）苯基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的纯度。
[0040] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)_酮在差示扫描量热（DSC)曲线图中在约 180-190 °C具有吸热起始。
[0041] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)_酮在差示扫描量热（DSC)曲线图中在约 185-186 °C具有吸热起始。
[0042] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)_酮具有约185-186°C的熔点。
[0043] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮具有约185°C的熔点。
[0044] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的特征在于差示扫描量热（DSC)曲线 图基本上如图5所示。
[0045] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮在室温下空气中稳定至少约4、6、8、 10、12 或 20 周。
[0046] 在另一方面，本发明提供了包含本文所描述的任一实施方案中的晶态的 4-(4-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-基甲氧基）苯基）-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋 喃-3 (2H)-酮和药物可接受的赋形剂的药物组合物。
[0047] 在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的晶态的4-(4-(咪唑并 [l，2-b]哒嗪-2-基甲氧基）苯