AHU-377α-苯乙胺盐多晶型及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域,具体涉及一种肥Ρ抑制剂AHU-377α-苯己胺盐晶型及 其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 中性内肤酶巧C3. 4. 24. 11 ;脑啡肤酶;必肤酶;肥巧是一种可W在芳族氨基酸的 氨基末端上裂解各种肤底物的包含锋的金属蛋白酶。送种酶的底物非限制性地包括必钢素 (ANF,也被称为ΑΝΡ)、脑钢肤度ΝΡ)、met和leu脑啡肤、缓激肤、神经激肤A和Ρ物质。
[000引 ANF是一族血管舒张、利尿和抗高血压的肤类,一种形式--ANF99-126是在必脏 扩张情况中由必脏释放的循环肤激素。ANF的功能是维持盐和水的体内平衡W及调节血压。ANF在循环中被至少两个过程迅速灭活:受体-介导的清除和在肥P进行的酶灭活。肥P抑 制剂增强了实验动物进行药理学ANF注射后的低血压、利尿、促尿钢排泄和血浆ANF响应。 通过两种特定的肥P抑制剂进行的ANF的增强,1988年,美国专利US4749688中一般性地公 开了可W用肥P来增强ANF。同年,美国专利US4740499中公开了喔奧芬(thio巧ban)和凯 拉巧芬也可W用于增强必房肤的应用。此外,肥P抑制剂可降低血压和发挥ANF-样作用如 在一些形式的实验性高血压中的利尿和增加环鸟巧3',5'-单磯酸(cGM巧排泄的作用。因 为ANF的抗体将抵消血压的降低,所W肥P抑制剂的抗高血压作用是通过ANF介导的。长 期和不进行控制的高血压血管疾病最终将导致祀器官如必和肾的各种病理学改变。持续的 高血压也能导致中风的发生率增加。因此,强烈需要对抗高血压治疗的功效进行评估,即对 除了血压降低W外的其它必血管终点事件进行检查W进一步发现联合治疗的益处。
[0004] 1993年,GaryKsander等在美国专利US5217996中公开了一类联芳基取代的4-氨 基了酸衍生物,该类化合物被发现具有明显的NEP抑制活性,其中最具代表性的一个化合 物为N-(3-駿基-1-氧代丙基)-(4巧-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基了酸己醋 (又称AHU-377)。
[0005]
[0006] 美国专利US5217996实施例1报道其2-甲基通常是W-对非对映异构体(R-或 S-构型)的形式存在,AHU-377与2S-甲基非对映异构体的比例约为80:20,在实际生产制 备过程中AHU-377通常W油状物出现,不利于其分离纯化和后续制剂开发和储存。AHU-377 粗品经叔了醇醋化、氨氧化钢碱水解后得到的AHU-377钢盐经二氯甲焼/正己焼重结晶后 聚集状态不明,而且经发明人深入研究发现AHU-377钢盐吸湿性相当大,物质不稳定且不 利于储存,因此,AHU-377作为药物活性成分,其产品质量、物质稳定性、储存或称量等均存 在很大问题,其钢盐也没有解决上述问题,虽然专利US5217996和W02007056546均公开了 AHU-377还可W制备成各种盐型化合物,例如碱金属盐、碱±金属盐、胺盐、烷基胺盐、居焼 基胺盐等,但是,主要还是从AHU-377含有一个駿基的化学结构上推断得出,并未实际得到 各种除钢盐之外的其它盐型化合物,不能解决AHU-377产品质量差、物质不稳定、难W储存 及称量等问题。此外,该药的应用对象为有高血压和必衰类必血管疾病的病人,钢的摄入也 会增加必血管负担,因此十分有必要将钢盐更换成不含钢离子的盐型,或其他类对必血管 无害或有益的盐类。因此,鉴于现有技术存在的问题,有必要针对AHU-377或其钢盐开发出 一种更稳定的游离酸聚集状态,W符合药物开发的需要。
【发明内容】
[0007] 为了解决现有技术存在的问题,改善AHU-377游离酸或其钢盐的理化性质,发明 人在深入研究的基础上制备得到了一种AHU-377α-苯己胺盐晶型(α-苯己胺,分子式为CsHiiN,a-苯己胺有两个立体异构体;(R)-(+)-a-苯己胺与(S)-(-)-a-苯己胺)。通过 将AHU-377制备成α-苯己胺盐来改变AHU-377游离酸或其钢盐的理化性质,例如结晶性、 溶解性、吸湿性等。W及解决钢盐带来的必血管副作用的问题,尤其在治疗必衰伴有抑郁症 并发症,有十分广阔的前景。
[000引本发明第一方面提供一种AHU-377α-苯己胺盐,其X射线粉末衍射图包括位于 20.58 + 0.2° ,24.28 + 0.2° ,8.38 + 0.2° 和 23.20 + 0.2° 的衍射角(2Θ)处的峰,或包 括位于 23. 28 + 0. 2° ,18. 9 + 0. 2° ,13. 7 + 0. 2° 和 14. 72 + 0. 2° 的衍射角(2Θ)处的 峰。
[0009] 本发明第二方面提供一种AHU-377 (R)-(+)-a-苯己胺盐晶型(指定为晶型I),其 X射线粉末衍射图包括位于 20. 58 + 0. 2° ,24. 28 + 0. 2° ,8. 38 + 0. 2° 和 23. 20 + 0. 2° 的 衍射角(2Θ)处的峰。
[0010] 作为进一步优选的方案,其X射线粉末衍射图还包括位于19. 36 + 0. 2°,15. 16 + 0.2° ,16. 78 + 0. 2° ,18. 84 + 0. 2° 和 22. 06 + 0. 2° 的衍射角(2Θ)处的峰。
[0011] 作为更进一步优选的方案,其X射线粉末衍射图还包括位于17. 34+0. 2°,7. 52 ±0.2。,28. 10+0. 2。,29. 66+0. 2。,28. 94+0. 2。和10. 96+0. 2。的衍射角(2 Θ)处的 峰。
[0012] 作为更进一步优选的方案,最优选其X射线粉末衍射图与图1中显示的衍射角 (2 Θ)处的峰基本上相同,其X射线粉末衍射数据如表1所示:
[001引 表1[0014]
[001 引
[0016] 本发明第Η方面提供一种AHU-377(S)-(-)-a-苯己胺盐晶型(指定为晶型II), 其X射线粉末衍射图包括位于 23. 28 + 0. 2° ,18. 9 + 0. 2° ,13. 7 + 0. 2° 和 14. 72 + 0. 2° 的衍射角(2Θ)处的峰。
[0017] 作为进一步优选的方案,优选其X射线粉末衍射图还包括位于3. 13 + 0.2° ,15.9 8 + 0. 2° ,18. 36 + 0. 2° ,9. 12 + 0. 2° 和 32. 38 + 0. 2° 的衍射角(2Θ)处的峰。
[0018] 作为更进一步优选的方案,优选其X射线粉末衍射图还包括位于10. 88+0. 2°,2 2. 18+0. 2。,21. 92+0. 2。,27. 66+0. 2。,20.:M±0. 2。和27. 24+0. 2。的衍射角(2 Θ) 处的峰。
[0019] 作为更进一步优选的方案,最优选其粉末X射线衍射图与图3中显示的衍射角 (2Θ)处的峰基本上相同,其X射线粉末衍射数据如表2所示:
[0020] 表 2
[0021]
[0022] 本文所使用的关于X射线衍射峰位置的术语"基本上相同的"意指考虑典型的峰 位置和强度可变性。例如,本领域技术人员将理解,峰位置(2Θ)将由于XRTO仪器不同, 而造成测量值有所变化,有时送种变化达有时多达0.2°。此外,本领域技术人员将理解, XRTO样品制样方法,XRTO仪器,样品结晶度,样品用量W及晶体择优取向等因素将导致样 品XRTO衍射图中相对峰强度的改变。
[0023] 本发明第四方面提供一种AHU-377α-苯己胺盐晶型的制备方法,包括,
[0024] 1)将AHU-377游离酸溶解或混悬在合适的溶剂中,与等量或过量α-苯己胺相混 合制备生成AHU-377α-苯己胺盐;
[00巧]2)收集上述成盐反应过程中产物得到AHU-377α-苯己胺盐晶型。
[002引所述α-苯己胺包括佩-(+) -α-苯己胺、(S) - -α-苯己胺。
[0027] 作为进一步优选的方案,步骤1)所述合适的溶剂为结晶溶剂,包括水、水溶性溶 剂或非水溶性溶剂。
[0028] 作为更进一步优选的方案,所述水溶性溶剂选自醇类、丽类、环離类、醜胺类、亚讽 类有机溶剂或其混合物,包括但不限定于W下溶剂:甲醇、己醇、正丙醇、异丙醇、正了醇、己 腊、丙丽、甲己丽、四氨巧喃、二氧六环、Ν,Ν-二甲基甲醜胺、二甲基亚讽或其混合物;所述 非水溶性溶剂选自氯代焼姪、離类、醋类、焼姪类、环焼姪类、苯类有机溶剂或其混合物,包 括但不限定