一种手性三氟甲基烯丙基胺类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，尤其设及一种医药、农药、化工中间体的制备方法，具 体来说是一种手性Ξ氣甲基締丙基胺类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 手性Ξ氣甲基締丙基胺类化合物是一类非常重要的有机化合物，该结构单元不 仅广泛地存在于一些医药、农药、材料等分子中（(a)〇jima，I. ;McCa;rthy，J. R. ;Welch，J. Τ.Biomedical Frontiers of Fluorine Chemistry ;ACS Symposium Series,No. 639 ; American Chemical Society:Washington,DC, 1996. (b)Fi1ler,民.；Kobayashi,Y.; Yagulpolskii, Y. L. Organofluorine Compounds in Medicinal Chemistry and Biomedical Applications ;Elsevier:Amsterdam, 1993. (c)Fluorine in Bioorganic Chemistry ;Welch, J. T.，Eshwarakrishman, S.，Eds. ;Wiley:New York, NY, 1991.)， 而 且由于其本身含有多种官能团，也是合成多种多样有用化合物的重要中间体化iu，P.; Liu, Z. -J. ;Wu，F. Adv. Syn化.Catal. 2015, 357, 818.)，因此它们的不对称合成引 起了化学家们广泛的兴趣。然而现有文献的合成报道大都集中在含有Ξ取代碳手 性中屯、的S氣甲基締丙基胺类化合物的合成上（(a) Kawatsura，M. ;Terasaki，S.; Minakawa，M. ;Hirakawa，T. ;Ikeda，K. ;Itoh，T.0rg. Lett. 2014,16,2442.化）Liu, Z.-J.; Liu, J. -T. Chem. Commun. 2008, 5233. (c) Prakash, G. K. S. ;Mandal, M. ;01ah, G. A. Org. Lett. 2001，3, 2847. (d)Tam，N.T.N. ;Magueur，G. ;0ur6vitch，M. ;Crousse，B.; B6gu6, J. -P. ;Bonnet-Delpon, D. J. Org. Chem. 2005, 70, 699. (e)Kuduk, S. D. ;Marco, C. N.D. ;Pitzenberger，S.M. ;Tsou，N. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2377. (f)Fries，S.; Pytkowiz,J. ;Brigaud, T. Tetrahedron Lett. 2005,46,4761. (g)Fustero,S. ;Garcla Soler, J.；Bartolome, A. ；Sonchez Rosello, M. Org. Lett. 2003, 5, 2707. (h)Magueur, G.； Crousse, B. ;Bonnet-Delpon, D. Eur. J. Org. Qiem. 2008, 1527.)，而对于含有四取代碳手性 中屯、的兰氣甲基締丙基胺类化合物的合成文献报道却相对较少，这主要是由于缺乏行之有 效地构建含有兰氣甲基四取代碳手性中屯、的方法所致。
[0003] 目前，合成含有四取代碳手性中屯、的兰氣甲基締丙基胺类化合物的方法主要 有两类：一类是含氣硕块法，另外一类是α，β-不饱和酬亚胺位置选择性地直接兰氣 甲基化法。含氣硕块法是使用含有兰氣甲基的起始原料，经过多步化学转化进行合成， 该类合成方法目前文献有少许报道。刘金涛等人就曾报道过使用含氣硕块法对具有特 定基团取代的含有四取代碳手性中屯、的兰氣甲基締丙基胺类化合物进行合成的方法， 但是由于仅能进行特定基团取代的化合物的合成，其底物的适用范围非常有限（(a) Zhang,F. ;Liu,Z.-J. ;Liu,J.-Τ.Org.Biomol.Chem. 2011，9, 3625. (b)Yuan,X.-Μ. ;Xu,J.; Liu,Z.-J. ;Yang,X.-J. ;Wang,L.-M. ;Zhang,Y. ;Yang,X.-Y. ;He,X.-P. ;Liu,J.-T. J.FluorineChem. 2012, 144, 102.)。2013年黄焰根等人和Ohshima等人也分别报道了 单一一例使用含氣硕块法经多步合成含有四取代碳手性中屯、的兰氣甲基締丙基胺类化合 物的方法，由于需要经过多步合成，反应步骤繁琐，收率较低，并且底物的局限性也较大((a)Yang,Y. ;Huang,Y. ;Qing,F.-L.Tet;r址edronLett. 2013, 54, 3826. (b)Mo;risaki,K.; Sawa,M. ;Nomaguchi,J. -y. ；Morimoto,H. ;Takeuchi,Y. ；Mashima,K. ；0hshima,T.Chem. Eur.J. 2013, 19, 8417.)。我们课题组去年发明了一种使用含氣搁块法高效地合成含有四 取代碳手性中屯、的含氣烷基締丙基胺类化合物的方法（(a)刘振江，吴范宏，刘朋一种 具有光学活性的含氣烷基締丙基胺类化合物及制备方法"，[P] 2014, 201410593856. 4.化） Liu,P. ;Liu，Z. -J. ;Wu，F.Adv.Synth.Catal. 2015, 357, 818.)，该方法具有较好的底物适 用性。尽管如此，使用含氣搁块法进行合成，反应步骤往往比较繁琐，总产率较低。而使用 α，β-不饱和酬亚胺位置选择性地直接Ξ氣甲基化法进行合成，往往具有简化反应操作和 工艺流程，提高反应收率等优点，使其更有利于工业化生产的应用。然而α，β-不饱和酬 亚胺与α，β-不饱和醒亚胺相比，其反应活性较低，位置选择性和面选择性均较差，到目 前为止，尚未见通过α，β-不饱和酬亚胺进行位置选择性地直接Ξ氣甲基化法合成含有 四取代碳手性中屯、的Ξ氣甲基締丙基胺类化合物的报道。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种手性Ξ氣甲基締丙基胺类化 合物的制备方法，所述的运种手性Ξ氣甲基締丙基胺类化合物的制备方法解决了现有技术 中合成含有四取代碳手性中屯、的Ξ氣甲基締丙基胺类化合物工艺复杂，产率低的技术问 题。
[0005] 本发明一种手性Ξ氣甲基締丙基胺类化合物的制备方法，W光学纯的α，β-不 饱和叔下基亚横酷酬亚胺为原料，在惰性气体保护下，将其加入到有机溶剂中，0~-10°c 条件下，向溶液中加入Ruppert-Prakash试剂，经路易斯碱催化，在此溫度下反应1~5小 时，泽灭反应，分液、萃取、干燥、蒸除溶剂、提纯，获得手性Ξ氣甲基締丙基胺类化合物。
[0006] 进一步的，将上述获得的手性Ξ氣甲基締丙基胺类化合物在酸性条件下水解即可 得到脱除亚讽辅基的具有光学活性的Ξ氣甲基締丙基胺类化合物。
[0007] 进一步的，所述的α，β-不饱和叔下基亚横酷酬亚胺的结构式如下所示，
[0008]
Ri为苯基、取代苯基、叔下基或者巧喃基；R2为 苯基、
[0009] 取代苯基或者巧喃基。
[0010] 进一步的，所述的α，β-不饱和叔下基亚横酷酬亚胺、Ruppert-Prakash试剂W 及路易斯碱的摩尔比为1 :5~10 :1~2。
[0011] 进一步的，所述的α，β-不饱和叔下基亚横酷酬亚胺、Ruppert-Prakash试剂W 及路易斯碱的摩尔比为1 :5 :1. 1。
[001引 进一步的，所述的路易斯碱为TBAF、TMAF、TBAT、CsF、KF、NaF、tRuOK、Cs2C03、或者 CsOAc;优选的路易斯碱为CsF。
[0013] 进一步的，所述的有机溶剂为乙酸、四氨巧喃、甲基叔下基酸、乙二醇二甲酸、异丙 酸、二氧六环、二氯甲烧、正己烧或甲苯，优选四氨巧喃。
[0014] 进一步的，反应结束后加入饱和氯化锭水溶液或者水泽灭反应。
[0015] 进一步的，所述的惰性气体为氮气或氣气。
[0016] 进一步的，所述的干燥剂为无水硫酸钢或者无水硫酸儀。
[0017] 进一步的，所述的Ruppert-PrakashCTMSCFs)试剂为市售高纯试剂。
[0018] 进一步的，获得具有光学活性Ξ氣甲基締丙基胺类化合物采用溶剂萃取、柱层析 分离纯化，所述的萃取溶剂为乙酸，乙酸乙醋，二氯甲烧，四氨巧喃，正己烧或者甲苯，优选 的为乙酸乙醋。
[0019] 进一步的，所述的酸性条件为氯化氨的水溶液、氯化氨的乙酸溶液、氯化氨的甲醇 溶液或者氯化氨的二氧六环溶液。
[0020] 本发明反应式如下：
[0021]
[0022]
[002引 其中，化巧1为巧喃基。
[0024] 本发明通过商品化的Ruppert-Prakash试剂与光学纯的α，β-不饱和叔下基亚 横酷酬亚胺进行位置选择性地不对称Ξ氣甲基化反应，W高的收率和优秀的非对映选择性 合成了一类容易转化和衍生化的含有四取代碳手性中屯、的Ξ氣甲基締丙基胺类化合物。
[00巧]本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明提供了一种直接和方便高 效地合成含有四取代碳手性中屯、的Ξ氣甲基締丙基胺类化合物的方法。本发明所需原料廉 价易得，合成方法操作简单，反应时间短，产物的收率和光学纯度都较高，具有很好的应用 前景。
【具体实施方式】
[0026] 利用下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
[0027] 实施例1
[002引氮气保护下，向反应管中加入2mL无水四氨巧喃及不饱和亚胺
巧2. 3mg，0. 2mmol)，CsF(34mg，0. 22mmol)冷却至 0°C，加入TMSCF3试剂（143. 2mg，Immol)， 完毕后，保溫反应，揽拌，TLC跟踪反应至完全。加入5ml饱和氯化锭水溶液。分液，乙酸乙 醋萃取，无水硫酸钢干燥。旋转蒸发除去溶剂，快速柱层析得产物
74. 7mg， 产率98%。
[0029] 电NMR(400MHz,CDC!3) :δ7. 21-7.86(m, 10田，7. 04(d,J= 16. 2Hz, 1田，6. 63(d,J = 16. 2Hz，lH), 4.12 (s，lH), 1.28 (s，9H);叩NMR(376MHz,CDCI3):5 -73.59 (s, 3巧；"CNMR (lOlMHz,CDCI3):δ135. 63, 135. 32, 133. 93, 129. 38, 129. 35, 128. 71