瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物有机合成技术领域，具体而言，本发明设及瑞舒伐他汀巧中间体 及制备瑞舒伐他汀巧中间体和瑞舒伐他汀巧的方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀巧是一种新型的HMG-CoA还原酶的抑制剂，能够高效地降低血脂，由 于其具有高效低毒的优点，因而被广泛的研究和制造，目前该药物在国内和国际市场上有 广阔的前景。
[0003] 欧洲专利EP0521471A中公开了该化合物及其制备方法。其制备方法的特点是将 喀晚母核得到多取代甲醒，与手性侧链麟盐，经由魏巧希（Wittig)反应缩合得到瑞舒伐他 汀骨架。其关键的合成步骤如下：
其中甲醋侧链麟盐（
）的合成工艺参考J.Org.C hem. 1994, 59, 7849-7854,其合成的路线如下：
后来，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后，首先提出母核做成麟盐，将叔下醋 侧链做成醒，由此完成魏巧希（Wittig)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。并申报了专利 W00185702,其关键的合成步骤如下：
其中，叔下醋侧链醒I
)早在1988年，就有专利EP319847采用 R-4-漠-3-径基下酸乙醋通过缩合得到含手性径基的二幾物醋，再用棚氨化钢和二乙基甲 氧基棚烧进行手性还原，然后上丙酬叉保护，将面素基团（氯或漠）乙酷化，再将乙酷基水解 得到侧链醇，最后由DMSO经草酷氯氧化得到叔下醋侧链醒，其关键的合成步骤如下：
本发明人通过研究瑞舒伐他汀的合成方法发现：按照专利EP0521471A的方法，其甲醋 侧链麟盐的W起始原料是3-TBS氧代戊二酸酢，且用到手性扁桃酸节醋和氨氧化钮一碳等 价格昂贵的原料，成本非常高，且大部分中间体是液体，产业化时难W纯化，技术难度非常 大。另外，我们研究了专利EP319847发现，该方法采用R-4-漠-3-径基下酸乙醋作为起始 原料，该原料不易制备，且起始成本较高，另外，碳链延长的缩合反应采用α-裡代一乙酸 叔下醋作为原料，该原料采用深度冷冻，制备价格较高，另外，面素漠转化成乙酷氧基团时， 收率非常低，因此，最终生产成本比较高。本发明人通过潜力研究，采用易制备的3-氧代丙 酸叔下醋作为起始原料，先和丙酬反应，通过Aldol反应缩合得到4-径基戊酬叔下醋，再和 母核缩合得到化合物C;将化合物C氧化到双幾基叔下醋，再采用酶催化还原一次性构建手 性二醇，得到瑞舒伐他汀骨架，碱水解叔下醋后转巧盐得到瑞舒伐他汀巧，由此完成了本发 明。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供瑞舒伐他汀巧中间体及制 备瑞舒伐他汀巧中间体和瑞舒伐他汀巧的方法的技术方案。 阳0化]所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物D，其结构式如下所示：
其中R为叔下基、甲基、乙基或者异丙基，优选为叔下基。
[0006] 所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物D的制备方法，其特征在于包括W下工艺步 骤：取化合物B和化合物C为反应物进行缩合反应得到化合物D，其制备路线如下：
〇
[0007] 所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物D的制备方法，其特征在于所述的化合物B 和化合物C的质量比0.6~0. 9:1。
[0008] 所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物D的制备方法，其特征在于反应溫度为25~ 30°C，反应3~4小时。
[0009] 所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物F的制备方法，其特征在于包括W下工艺步 骤：W化合物E和葡萄糖为底物，加入葡萄糖脱氨酶、幾基还原酶和NADP进行酶催化还原反 应，得到化合物F，其制备路线如下：
[0010] 所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物F的制备方法，其特征在于所述的化合 物E、葡萄糖葡萄糖脱氨酶、幾基还原酶和NADP的质量比为1 : (0. 25~0. 35):化16~ 0. 25) : (0. 16 ~0. 25)。
[0011] 所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物F的制备方法，其特征在于所述的反应条件 为：控制反应溫度30~33°C，调节PH为6. 9~7. 2,充分反应8~10小时后，加热到40~ 60°C揽拌1~2小时。
[0012] 所述的一种瑞舒伐他汀的制备方法，其特征在于包括W下工艺步骤： 1) W化合物A作为起始原料和丙酬发生Aldol反应，缩合得到化合物B; 2) 取化合物B和化合物C为反应物进行缩合反应得到化合物D; 3) 取化合物D进行氧化反应得到化合物E; 4) W化合物E和葡萄糖为底物，加入葡萄糖脱氨酶、幾基还原酶和NADP进行酶催化还 原反应，得到化合物F; 5) 将化合物F进行水解、成盐反应，得到瑞舒伐他汀巧，其制备路线如下：
[0013] 本发明具有W下有益效果：（1)化合物D为新化合物；（2)本发明最大的亮点在于 化合物E的合成采用生物酶催化技术，并且一次性构建两个手性中屯、，并且具有光学纯度 高，异构体杂质低的优点。同时，酶催化技术解决了普通化学法带来的安全环保的问题，从 而实现了绿色化学的理念。其中的酶采用大肠杆菌发酵产生，方便易得，易于实现工业化； (3)起始原料由于不带手性源，原料便宜易得到；（4)侧链和喀晚醒母核缩合收率高，可W达到75%W上，克服了其他路线采用WITTING反应容易产生顺反异构体杂质的缺点；本发明 通过采取上述技术手段，提高了制备瑞舒伐他汀巧的总收率，较大幅度降低了成本，且提升 了瑞舒伐他汀巧的品质。
【具体实施方式】
[0014] 下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅 仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法 的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
[0015] 实施例一 ：3-径基-5-氧代-己酸叔下醋的制备 在500ml反应瓶中加入72g3-氧代丙酸叔下醋，6.Ig四氨化晚，300ml丙酬，25~30°C揽拌反应2~3小时，TLC检测原料基本消失为止，45°CW内减压脱溶至干，得到97. 7g化 合物B，GC检测纯度为91. 1%，收率89. 3%。
[0016] 产品为黄色液体。1HNMR(400MHz,CDC13)δ4.47 - 4. 35 (m, 1H), 3.48 (s,IH), 2.65 (dd,J=8. 3, 6.2Hz, 2H), 2.42 (d,J=6.4Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1. 44 (d,J= 5. 2Hz, 9H)。
[0017] 实施例二：3-径基-5-氧代-己酸甲醋的制备 在500ml反应瓶中加入68g3-氧代丙酸甲醋，6.Ig四氨化晚，300ml丙酬，25~30°C揽拌反应2~3小时，TLC检测原料基本消失为止，45°CW内减压脱溶至干，得到95. 7g化 合物B'，GC检测纯度为91. 5%，收率89.6%。
[0018] 实施例Ξ:6-反-[4-(4-氣苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲横酷基氨基）-5-喀 晚]乙締基-3-径基5-氧代戊酸叔下醋的制备 在1000ml反应瓶中加入97. 7g化合物B和156. 2g化合物C，580ml乙醇，5%液碱溶 液50ml，加热到25~30°C，揽拌反应3~4小时，用TLC检测反应基本完全，加入稀盐酸 调节PH为中性，55°CW内减压脱溶至半干，加入500ml乙酸乙醋溶解，再用水150ml洗涂两 次，脱溶至干得到190g化合物D，HPLC检测纯度93. 5%，收率74.8%。
[0019] 其中化合物D的核磁数据为： 1HNMR(400MHz,CDCU)δ7.67 (m, 2H), 7.08 (m, 2H) ,6. 25 -6. 29 (m, 1H) ，5. 48 - 5. 54 (m,IH)，4. 47 - 4. 35 (m, 2H)，3. 56 (s, 3H)，3. 50 (s, 3H)， δ3. 48 (s,IH), 3.35 - 3.42 (m,IH), 2.65