一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种氨漠酸沃替西汀α晶型的制备方法。
【背景技术】
[0002]
[0003] 氨漠酸沃替西汀由丹麦隆德贝克公司开发，化学名为1-巧-(2, 4-二甲基-苯硫 基）-苯基]赃嗦氨漠酸盐，结构见式1，该化合物已经在美国抑A被批准用于治疗重度抑 郁症。其机制可能是通过调节5-HT起到抗抑郁作用，相关药理试验发现该化合物是5-HT3、 δ-ΗΤ,、5-HTi沒体的括抗剂、5-HT1B受体的部分激动剂、5-HT1A受体激动剂。
[0004] 氨漠酸沃替西汀存在多种晶型，W02007144005报道了它的若干晶型，包括：α、 β、丫、水合物、乙酸乙醋溶剂化物。其中，α晶型的烙点为~226°C，在水中的溶解度为 2mg/ml;β晶型的烙点为~23rC，在水中的溶解度为1. 2mg/ml; 丫晶型的在220°C下烙 融，在高湿情况下容易吸水。该专利认为β晶型更稳定，溶解度更低，更适于制备片剂。
[0005] 对于难溶性药物的剂型和制剂的研发常需要考虑其溶解W及与之密切相关的吸 收问题。溶解是药物吸收的前提条件，在抑1~7和37°C条件下，如果药物在水中的溶解 度小于1% (lOmg/ml)，即溶解度在微溶、极微溶解及几乎不溶或不溶范围，运些药物均有 可能出现吸收问题。实验发现，氨漠酸沃替西汀微溶于水，并且如W02007144005所述，其α 晶型溶解度略好于β晶型，因此运种较高的溶解性更有利于其固体制剂在人体内的吸收。 因此，采用氨漠酸沃替西汀的α晶型作为药用晶型，在药物吸收方面具有一定的优势。但 是，我们发现采用W02007144005记载的方法制备的α晶型的DSC图谱在225°C和230°C附 近具有吸热峰。
[0006] CN102317272报道了氨漠酸沃替西汀的异丙醇溶剂化物，并且通过TGA和DSC证 明，去溶剂化（"80°C开始，120°C结束"）后的样品为α晶型，且也在225°C和230°C附近具 有吸热峰；CN102317272认为DSC图谱中，225°C为α晶的烙融吸热峰，230°C为由α晶部 分转为β晶的烙融吸热峰。
[0007] 但是，我们还发现，CN102317272和W02007144005中出现的230°C的吸热峰可能并 非转晶峰，而是α晶中本来混有的β晶的烙融吸热峰，故该方法制得的α晶中可能含有 少量β晶。我们还发现，混晶与纯α晶的XRD图谱一致，可能是因为混晶型中的β晶型 比例较小。
[0008] 因此，本领域亟需一种制备晶型纯度高、粒度适宜、适于工业化生产的氨漠酸沃替 西汀α晶型的方法。
【发明内容】
[0009] 本发明所要解决的问题是为了解决现有的方法去溶剂化溫度高，制得的氨漠酸沃 替西汀α晶型的晶型纯度低、粒度较大等缺陷而提供了一种氨漠酸沃替西汀α晶型的制 备方法，该方法去溶剂化溫度低，制得的氨漠酸沃替西汀α晶型的晶型纯度高、粒度适宜、 适于工业化生产。
[0010] 本发明提供了一种氨漠酸沃替西汀α晶型的制备方法，其包括下述步骤：将氨 漠酸沃替西汀一仲下醇合物去除仲下醇，得到所述的氨漠酸沃替西汀α晶型即可；所述 的氨漠酸沃替西汀α晶型使用化-Κα福射，W20角度表示的X-射线粉末衍射图在 5. 78 + 0. 2、7. 00 + 0. 2、9. 21 + 0. 2、12. 82 + 0. 2、13. 99 + 0. 2、16. 22 + 0. 2、17. 39 + 0. 2、 18. 15 + 0. 2、18. 49 + 0. 2、19. 03 + 0. 2、20. 37 + 0. 2、21. 09 + 0. 2、21. 49 + 0. 2、22. 12 + 0. 2、 22. 87 + 0. 2、23. 65 + 0. 2、27. 00 + 0. 2和28. 71 + 0. 2处有特征峰；所述的氨漠酸沃替西 汀一仲下醇合物使用化-Κα福射，W2Θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6. 61 + 0. 2、 13. 26 + 0. 2、15. 98 + 0. 2、17. 47 + 0. 2、19. 17 + 0. 2、19. 97 + 0. 2 和 20. 64 + 0. 2 处有特征 峰。
[0011] 较佳地，所述的氨漠酸沃替西汀α晶型的X-射线粉末衍射图基本上如图4所示； 更佳地，其X-射线粉末衍射数据如表1所示。
[0012] 表1氨漠酸沃替西汀α晶型的X-射线粉末衍射数据
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[0015] 较佳地，所述的氨漠酸沃替西汀α晶型的DSC图谱如图5所示，在225. 7°C处有吸 热峰。
[0016] 较佳地，氨漠酸沃替西汀一仲下醇合物的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示； 更佳地，其X-射线粉末衍射数据如表2所示。
[0017] 表2氨漠酸沃替西汀一仲下醇合物的X-射线粉末衍射数据
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[0020] 较佳地，所述的氨漠酸沃替西汀一仲下醇合物的TGA图如图2所示，热失重约为 15. 11%，接近于1分子仲下醇。
[0021] 较佳地，所述的氨漠酸沃替西汀一仲下醇合物的DSC图如图3所示，在60. 2°C、 103. 0°C和226. 2°C处有吸热峰。
[0022] 在所述的氨漠酸沃替西汀α晶型的制备方法中，所述的去除仲下醇可为本领域 该类去溶剂反应常规的去除方法，较佳地为加热去除；所述的加热去除的溫度可为本领域 该类去溶剂反应常规的加热去除的溫度，较佳地为30~80°C，更佳地为40~60°C;所述的 加热去除的时间可为本领域该类去溶剂反应常规的加热去除的时间，较佳地为24~32h， 例如30h。
[0023] 所述的氨漠酸沃替西汀一仲下醇合物较佳地由下述方法制得：将氨漠酸沃替西汀 与仲下醇混合，溶解，析晶，即可。
[0024] 其中，所述的仲下醇与所述的氨漠酸沃替西汀的体积质量比可为本领域重结晶时 常规的体积质量比，较佳地为10~100血/g，更佳地为10~24mL/g，最佳地为15~20血/ 邑，例如18血/邑。
[00巧]其中，所述的溶解可为本领域重结晶时常规的溶解，较佳地为加热溶解；所述的加 热溶解的溫度可为本领域重结晶时常规的加热溶解的溫度，较佳地为80~100°C。
[0026] 其中，所述的析晶可为本领域重结晶时常规的析晶，较佳地为降溫析晶；所述的降 溫析晶的溫度可为本领域重结晶时常规的降溫析晶的溫度，较佳地为0~5(TC，更佳地为 0~30。例如20°C;所述的降溫析晶的速率可为本领域重结晶时常规的降溫析晶的速率， 较佳地为0.rC/min~2°C/min,更佳地为0. 2~0. 5°C/min。
[0027] 其中，所述的析晶后，较佳地还进行干燥，所述的干燥可为本领域重结晶时常规的 干燥，较佳地为加热干燥；所述的加热干燥的溫度可为本领域重结晶时常规的加热干燥的 溫度，较佳地为20~40°C，更佳地为20~30°C;所述的加热干燥的时间可为本领域重结晶 时常规的加热干燥的时间，较佳地为1~化，更佳地为2~化。
[0028] 其中，所述的干燥可替换为上述的去除仲下醇，W直接得到所述的氨漠酸沃替西 汀α晶型。
[0029] 在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳 实例。
[0030] 本发明中，如无特别说明，室溫是指20~30°C。
[0031] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0032] 本发明的积极进步效果在于：本发明的方法去溶剂化溫度低，制得的氨漠酸沃替 西汀α晶型的晶型纯度高、粒度适宜、适于工业化生产。
【附图说明】
[0033] 图1 :氨漠酸沃替西汀一仲下醇合物的X-射线粉末衍射图谱；
[0034] 图2 :氨漠酸沃替西汀一仲下醇合物的TGA图谱；
[0035] 图3 :氨漠酸沃替西汀一仲下醇合物的DSC图谱；
[003引图4 :氨漠酸沃替西汀α晶型的X-射线粉末衍射图谱；
[0037] 图5 :氨漠酸沃替西汀α晶型的DSC图谱；
[0038] 图6 :氨漠酸沃替西汀α晶型的粒径分布图；
[0039] 图7 :氨漠酸沃替西汀β晶型的X-射线粉末衍射图谱；
[0040] 图8 :氨漠酸沃替西汀β晶型的DSC图谱；
[0041] 图9 :氨漠酸沃替西汀β晶型的粒径分布图；
[004引图10 :参考CN102317272制备的混晶的X-射线粉末衍射图谱；
[0043] 图11 :参考CN102317272制备的混晶的DSC图谱；
[0044] 图12 :参考W02007144005制备的混晶的X-射线粉末衍射图谱；
[0045] 图13 :参考W02007144005制备的混晶的DSC图谱。
【具体实施方式】
[0046] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0047] 粉末邸D仪器型号：BrukerD8AdvanceX-射线衍射仪；测试条件：Target:Cu 40kv40mA。
[0048] DSC仪器型号：肥TZSCH热分析；测试条件：50°C~300°C，每分钟升溫10°C。
[0049] TGA仪器型号：肥TZSCHTG209 ;测试条件：50°C~300°C，每分钟升溫10°C，称样 量：2. 696mg。
[0050] 实施例1 一仲下醇合物的制备
[0051] 将氨漠酸沃替西汀29g和仲下醇524ml加入1L反应瓶中，加热至100°C回流 30min，然后按照0. 2°C/min的速率降溫，直至冷却至室溫后过滤，于30°C干燥化，得白色固 体27. 2g。其X-衍射、TGA、DSC图谱见图1~3,其X-射线粉末衍射数据如表2所示。
[0052] W2 0 角度表示的X-射线粉末衍射图 1在 6. 61 + 0. 2、13. 26 + 0. 2、15. 98 + 0. 2、 17. 47 + 0. 2、19. 17 + 0. 2、19. 97 + 0. 2 和 20. 64 + 0. 2 处有特征峰。
[0053] 其TGA图2中热失重约为15. 11%，接近于1分子仲下醇，故其为一仲下醇合物。
[0054] 其DSC图 3 中，在 60. 2°C、103. 0°C和 226. 2°C处有吸热峰。
[00巧]实施例2 -仲下醇合物的制备
[005引将氨漠酸沃替西汀5g和仲下醇100ml，加热至100°C回流30min，然后按照0. 5°C/min的速率降溫，直至冷却至室溫后过滤，于20°C干燥化，得白色固体4. 8g。
[0057] 实施例3 -仲下醇合物的制备
[0058] 将氨漠酸沃替西汀5g和仲下醇100ml，加热至100°C回流30min，然后按照0.rC/ min的速率降溫，直至冷却至室溫后过滤，于40°C干燥化，得白色固体4. 5g。
[0059] 实施例4 一仲下醇合物的制备
[0060] 将氨漠酸沃替西汀5g和仲下醇120ml，加热至100°C回流30min，然后按照2°C/ min的速率降溫，直至冷却至室溫后过滤，于20°C干燥化，得白色固体4. 4g。
[0061] 实施例5α晶型的制备
[0062] 将实施例1中的仲下醇合物置于鼓风干燥箱，于60°C烘干30h，得到22. 5g白色固 体，烙点：223~226°C，其X-衍射、DSC图谱见图4~5,其X-射线粉末衍射数据如表1所 /J、- 〇
[0063] W20角度表示的X-射线粉末衍射图4在5. 78 + 0. 2、7. 00 + 0. 2、9. 21 + 0. 2、 12. 82 + 0. 2、13. 99 + 0. 2、16. 22 + 0. 2、17. 39 + 0. 2、18. 15 + 0. 2、18. 49 + 0. 2、19. 03 + 0. 2、 20. 37 + 0. 2、21. 09