一种沃替西汀的新制备方法

文档序号:9610494阅读:482来源:国知局
一种沃替西汀的新制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域,具体的,本发明设及新型抗抑郁药物沃替西汀的 新合成方法。
技术背景
[0002] 沃替西汀(Vortioxetine)商品名为化intellix,化学名为:1-[2-化4-二甲基苯 基硫烷基)-苯基]赃嗦,其结构式为:
是由日本武田药品公司(Takeda化armaceutical)丹麦灵北制药公司(Lun化eck)研 发的一种新型抗抑郁药物。2013年9月该药获得美国食品药品管理局(抑A)的上市批准, 此外,2013年12月27日,化intellix(vortioxetine)在欧盟也获得了最终批准,在我国 该药的进口注册申请氨漠酸沃赛汀片也于2014年6月递交到国家局药审中屯、。
[0003] 该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用:受体活性调节和再摄取抑制。体 外研究表明,沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体括抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体 激动剂、5-径色胺转运蛋白(SERT)抑制剂。体内非临床研究表明,沃替西汀能增强大脑特 定区域神经递质一一血清素、去甲肾上腺素、多己胺、乙酷胆碱、组胺的水平,用于治疗成人 重性抑郁障碍。
[0004] 目前文献报道的沃替西汀合成路线主要有如下几条: 路线 1 :W02003029232 :
路线1和路线2为原研厂商灵北制药报道的专利合成路线,w2, 4-二甲基苯硫酪、邻 漠舰苯为起始原料合成出2-化4-二甲基苯基硫基)漠苯,然后再与单Boc保护的赃嗦发 生Buchwald-Hartwig偶联反应,得到带有保护基的沃替西汀,另一条路线采用带保护的赃 嗦与邻漠舰苯反应,再与2, 4-二甲基苯硫酪反应获得带有保护基的沃替西汀。两条路线只 是反应顺序不同,其中赃嗦基的保护和脱保护增加了工艺步骤,也增加了工艺的总成本。
[0005] 路线 3 :CN02819025
路线3长达5步,操作复杂,成本高;需要使用到毒性较大的棚烧,不利于车间大生产, 该路线不适合用于商业化生产沃替西汀。
[0006] 路线 4 :W02007144005
路线4与路线5均采用的一锅法反应,将Ξ个起始原料直接加入同一催化反应体系 中,直接反应得到沃替西汀。
[0007] 运两条改进的路线与原研公司早期申请的的方法相比,由原来的两到Ξ步反应减 为一步反应,大幅度缩短反应周期,缺点容易产生更多的副反应杂质,运些杂质与沃替西汀 结构相近,纯化困难,终产品难W达到药用要求,同时也会导致收率的大幅降低。

【发明内容】

[0008] 本发明的目的在于提供一种沃替西汀的制备新工艺,该工艺路线短,不设及到苛 刻的反应条件及贵金属原料的使用,工艺成本低,能够更好的适应工业生产。
[0009] 1.本发明沃替西汀的制备方法包括步骤一,将式2,4-二甲基苯硫酪(化合物Α) 与化合物2-漠舰苯(化合物Β)在面化亚铜、配体及碱存在下进行偶联反应得到化合物C; 步骤二,化合物C与赃嗦在面化亚铜、配体及碱存在下反应得到沃替西汀,反应路线如下:
Ligand= 2-乙酷环己酬、2-异丙酷环己酬、2-环己酬甲酸乙醋2.所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤一与二所述的碱为叔下醇钟、叔下 醇钢、乙醇钢、甲醇钢、碳酸钟、碳酸飽、碳酸钢、憐酸钟、氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡中的 一种或多种。优选条件为碳酸钟。
[0010] 3.所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤一与二所用的面化亚铜为氯化 亚铜、漠化亚铜、舰化亚铜。优选条件为舰化亚铜。
[0011] 4.所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤一与二所用的配体为2-乙酷 环己酬、2-异丙酷环己酬、2-环己酬甲酸乙醋。优选条件为2-乙酷环己酬。
[0012] 5.所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤一中反应物2,4-二甲基苯 硫酪(化合物A) :2-漠舰苯(化合物B):面化亚铜:手性配体:碱的摩尔比例为1:0.8~ 1.2:0. 05 ~0.25:0. 1 ~0.5 :2.0 ~4. 5。优选条件为 1: 0.8: 0.2: 0.4: 2。
[0013] 6.所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤一中反应溫度为50~100°C。 优选80 °C。
[0014] 7.所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤一中反应时间为2~24小时。 优选4小时。
[0015] 8.所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤二中化合物C:赃嗦:面化亚 铜:手性配体:碱的摩尔比例为1: 1~2:0. 1~0. 2:0. 2~0. 4 :2. 5~3. 5。优选条件为 1: 1. 5: 0. 2: 0. 4: 3。
[0016] 9.所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤二中反应溫度为50~180°C。 优选120°C。
[0017] 10.所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤二中反应时间为2~24小时。 优选8小时。
[0018] 本发明与现有技术相比具有如下优点,本发明路线短,使用的配体价格低,催化效 果好,不需要使用价格昂贵的钮催化剂及消旋1,Γ-联糞-2,2'-二苯麟度INAP)配体, 从而大幅降低了沃替西汀的生产成本,本发明的工艺具有原料易得、成本低廉及工艺简洁 的优点,符合大生产的要求。
【具体实施方式】
[0019] 提供W下实施例描述W助于全面理解本发明的权利要求及其等同物限定,但不作 为对本发明的限制。
[0020] 实施例1:化合物C的合成 称取1.7g化合物Α、2.8g化合物Β、0. 4g舰化亚铜和2.8g100~200目的碳酸钟加 入100血SO烧瓶中,量取50血DMF加入烧瓶,揽拌下加入0.6g2-乙酷环己酬,开启 加热至80 °C,反应2h,TLC检测反应;反应结束后加入100血乙酸乙醋和150血水,抽 滤后滤液分液,得有机相用100mL浓度为0.1N的氨氧化钢溶液洗涂两遍,得有机相用无 水硫酸钢干燥2h后,于45 °C浓缩得油状物;量取40mL石油酸加入油状物中揽拌析晶3 h后,抽滤,滤饼用少许溶剂洗涂两遍,滤饼于40 °C真空干燥12h,得淡黄色固体产物2.1 邑,化(:单点,收率72.4%。
[0021] 实施例2:沃替西汀的合成 将实施例1中合成的2. 1g化合物C加入100血Ξ口烧瓶,称取0.9g赃嗦、0.3g舰 化亚铜、0.5g2-乙酷环己酬和3.0g100~200目的碳酸钟加入烧瓶,量取50血DMF加 入烧瓶,开启揽拌,加热至回流反应;TLC检测反应,至化合物C反应完全,加入100mL乙酸 乙醋和150mL水,抽滤后滤液分液,有机相用100mL水洗的两遍,得有机相用无水硫酸钢 干燥2h后,于45 °C浓缩得油状物;量取30mL正己烧加入油状物中揽拌析晶3h后,抽 滤,滤饼用少许溶剂洗涂两遍,滤饼于40 °C真空干燥12h,得栋黄色固体产物2.2g,收率 81. 5%〇
【主权项】
1. 一种沃替西汀的制备方法,其特征在于: 步骤一,将式2,4-二甲基苯硫酪(化合物A)与化合物2-漠舰苯(化合物B)在面化 亚铜、配体及碱存在下进行偶联反应得到化合物C;步骤二,化合物C与赃嗦在面化亚铜、配 体及碱存在下反应得到沃替西汀,反应路线如下:2. 如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤一与二所述的碱为叔 下醇钟、叔下醇钢、乙醇钢、甲醇钢、碳酸钟、碳酸飽、碳酸钢、憐酸钟、氨氧化钢、氨氧化钟、 氨氧化裡中的一种或多种。3. 如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤一与二所用的面化亚 铜为氯化亚铜、漠化亚铜、舰化亚铜。4. 如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤一与二所用的配体为 2-乙酷环己酬、2-异丙酷环己酬、2-环己酬甲酸乙醋。5. 如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤一中反应物2,4-二 甲基苯硫酪(化合物A) :2-漠舰苯(化合物B):面化亚铜:手性配体:碱的摩尔比例为 1:0. 8 ~1. 2:0. 05 ~0. 25:0. 05 ~0. 25:2.O~4. 5。6. 如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤一中反应溫度为50~ IOCTC。7. 如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤一中反应时间为2~ 24小时。8. 如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤二中化合物C:赃嗦: 面化亚铜:手性配体:碱的摩尔比例为1:0. 8~1. 2:0. 10~0. 20:0. 10~0. 20:2. 5~3. 5。9. 如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤二中反应溫度为50~ 180 °C。10. 如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法,其特征在于,步骤二中反应时间为2~ 24小时。
【专利摘要】本发明公开了一种沃替西汀的新制备方法,其特征在于将式2,4-二甲基苯硫酚(化合物A)与化合物2-溴碘苯(化合物B)在卤化亚铜、配体及碱存在下进行偶联反应得到化合物C;然后化合物C与哌嗪在卤化亚铜、配体及碱存在下反应得到沃替西汀,本发明的原料易得、工艺简洁、产品纯度高,副产物少,所用催化方法可降低沃替西汀的生产成本,有利于该原料药的工业化生产。
【IPC分类】C07D295/096
【公开号】CN105367516
【申请号】CN201510763700
【发明人】粟勇, 赵国磊
【申请人】北京万全德众医药生物技术有限公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2015年11月11日
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