一种取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种重要中间体的制备方法，具体涉及一种取代 苯并巧喃-2-甲醜胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 维拉佐丽（Vilazodone)是一种新型的用于治疗重度抑郁症的药物，结构式如下：
[0003]
[0004] 5-(1-脈嗦基）-苯并巧喃-2-甲醜胺或其酸加成盐即式（1)化合物是合成维拉佐 丽的关键中间体。专利CN1181067C描述了一种制备5-(1-脈嗦基）-苯并巧喃-2-甲醜胺 的方法，反应路线如下所示。
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[0006] 该方法的缺点是；反应路线较长，且反应中使用的二（2-氯己基）胺盐酸盐是一种 具有遗传毒性物质，药物合成中应该尽量避免使用。
[0007] 中国专利CN1232519C采用过渡金属催化的氨基化反应的方法来制备5-(1-脈嗦 基）-苯并巧喃-2-甲醜胺，反应路线如下所示。
[0008]
[0009] 该路线虽然步骤较短，但是要用到昂贵的过渡金属铅催化剂和Η叔了基磯配体， 催化剂无法回收套用，制备成本高。氨解时采用甲醜胺氨解，需加入甲醇钢，反应时为无水 反应，条件苛刻，后处理需加入溶媒萃取，操作麻烦，也不利于环保。
[0010] 鉴于维拉佐丽良好的药用前景，迫切需要开发了一种新的环保，低成本操作方便， 适合工业化生产的中间体制备方法
【发明内容】
[0011] 本发明涉及一种新的制备维拉佐丽关键中间体5-(1-脈嗦基）-苯并巧喃-2-甲 醜胺或其盐的方法，该方法克服了现有制备方法的缺陷，操作简单，避免使用昂贵催化剂， 中间体分离方便，成本较低，其特征在于：W化合物（3)脱去保护基得到式（2)化合物，然后 氨解得到5-(1-脈嗦基）-苯并巧喃-2-甲醜胺（1)，如下反应式所示：
[0012]
[001引其中[0014]L为己醜基；
[001引R为C1-C6的烷基。
[0016] 上述反应路线中，式（3)化合物制备式（2)化合物时，所用脱保护基的试剂为氯化 氨的己醇溶液，重量百分比浓度为5 %~40 %，浓度越低，反应时间越长。
[0017] 上述反应路线中，式（2)化合物制备式（1)化合物时，所用氨解试剂为氨水，反应 可用TLC法控制反应终点，后处理时，只需过滤就能得到目标产物，操作简单，纯度较高。
[0018] 中国专利CN1232519C先氨解后脱保护基的合成策略，参照该方法，W化合物3为 起始原料，先用甲醜胺进行氨解，然后用盐酸-己醇溶液脱保护基，用HPLC方法对产品进行 分析，出现一个较大杂质，送可能是因为反应过程中，脱去的保护基与醜胺反应产生了一个 新杂质如下，影响了产品质量和收率。
[0019]
[0020] 因此本专利方法与中国专利CN1232519C的方法相比具有意想不到的优点，如下 表1所示：
[0021] 表1本发明与对比专利试验对比结果
[0022]
[0023] 综上所述，本发明所提供的制备方法具有W下优点：
[0024] 1、本发明所提供的制备方法操作简单，其中脱保护和氨解两步反应后处理时只 需过滤就能得到目标产物，便于大规模工业化生产。
[0025] 2、本发明所提供的制备方法副反应较少，最终得到的式（1)化合物纯度和收率都 比较高，可作为优质的医药中间体用于生产抗抑郁药盐酸维拉佐丽。
【附图说明】
[0026] 图1为实施例4的HPLC图谱；
[0027] 图2为对比试验2的HPLC图谱。
【具体实施方式】
[0028]W下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，送些实施例仅 用于说明本发明的目的，其不W任何方式限制本发明的范围。
[0029] 连施例1
[0030] 起始原料化合物（3)的制各
[0031]A:5-(4-己醜-1-基）-2-居基苯甲醒的制备
[0032] 将多聚磯酸947g(2.8mol)，4-(4-己醜-1-基）苯酪62g(0. 28mol)和乌洛巧品 78g(0. 56mol)加入到化四口瓶中，揽拌加热，升温至9(TC，反应1小时。反应完毕，保持揽 拌，加入水1L，加完再加入己酸己醋比，然后倒入分页漏斗中，分出己醋层，水洗，加入无水 硫酸镇干燥，过滤，减压回收己醋，蒸干得油38g。收率65%。
[0033]B:5-(4-己醜脈嗦-1-基）苯并巧喃-2-甲酸己醋（化合物3)的制备
[0034] 将5-(4-己醜脈嗦-1-基）-2-居基苯甲醒50g，N-甲基化咯焼丽400ml，37g漠 己酸己醋和碳酸钟58g加入到1L四口瓶中，加热至11(TC反应8小时，减压回收溶剂，加入 水和己酸己醋，分出己醋层，水洗，无水硫酸镇干燥，过滤，减压蒸干得黄色固体45g，收率 71 %。NMR(CDCl3)δ1.36(m，3H)，2. 07(s，3H)，3. 05-3.ll(m，4H)，3. 6(t，2H)，3. 7(t，2H), 4. 4 (m，2H)，7. 05-7. 11 (m，2H)，7. 39-7. 44 (m，2H)。
[00巧]连施例2
[0036] 5-脈嗦基-苯并巧喃-2-甲酸己醋盐酸盐的制备
[0037] 将5- (4-己醜脈嗦-1-基）苯并巧喃-2-甲酸己醋18g，5%的盐酸己醇溶液200ml 加入500ml四口瓶中，回流反应20小时，冷却至室温，过滤，干燥得白色固体17.8g，收率 90%。
[0038]连施例3
[0039] 5-脈嗦基-苯并巧喃-2-甲酸己醋盐酸盐的制备
[0040] 将5-(4-己醜脈嗦-1-基）苯并巧喃-2-甲酸己醋18g，40%的盐酸己醇溶液 200ml加入500ml四口瓶中，回流反应8小时，冷却至室温，过滤，干燥得白色固体18.Ig，收 率 92%。
[0041]连施例4
[0042] 5-脈嗦基-苯并巧喃-2-甲醜胺的制备
[0043] 将5-(4-己醜脈嗦-1-基）苯并巧喃-2-甲酸己醋盐酸盐lOg，氨水100ml加入 250ml四口瓶中，室温揽拌10小时，过滤，干燥得，白色固体6. 8g，收率97%niiip253-255°C， 册LC见图1。
[0044] 对比试輪1
[0045] 5- (4-己醜脈嗦-1-基）苯并巧喃-2-甲醜胺的制备
[004引将5-(4-己醜脈嗦-1-基）苯并巧喃-2-甲酸己醋盐酸盐18g，N-甲基化咯焼丽 100ml，甲醜胺7. 5g和甲醇钢39g加入500ml四口瓶中，室温揽拌3小时，加水200ml，过滤， 干燥得白色固体11. 5g，收率70%。
[0047]对比试輪2
[004引 5-脈嗦基-苯并巧喃-2-甲醜胺的制备
[0049]将5- (4-己醜脈嗦-1-基）苯并巧喃-2-甲醜胺9g，20%的盐酸己醇溶液 200ml加入500ml四口瓶中，回流反应8小时，冷却至室温，过滤，滤饼加入100ml四口瓶 中，加入氨水50ml，室温揽拌比，过滤，干燥得，己醇重结晶得白色固体6g，收率78%，mp 252-254°C，HPLC见图 2。
【主权项】
1. 一种制备5-(1-脈嗦基）-苯并巧喃-2-甲醜胺（I)化合物的方法，其特征在于，包 括下列制备过程：其中 L为己醜基； R为C1-C6的烷基。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（3)化合物制备式（2)化合物 时，所用脱保护基的试剂为氯化氨的己醇溶液。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（2)化合物制备式（1)化合物 时，所用氨解试剂为氨水。4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氯化氨的己醇溶液的重量百分比 浓度为5%~40%。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，公开了一种取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法。以化合物(3)脱去保护基得到式(2)化合物，然后氨解得到5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(1)。该方法克服了现有制备方法的缺陷，操作简单，避免使用昂贵催化剂，中间体分离方便，成本较低。
【IPC分类】C07D307/85
【公开号】CN105367525
【申请号】CN201410432132
【发明人】陈蔚, 潘毅, 康江鹏, 陶勇
【申请人】天津药物研究院
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2014年8月28日