一种噁唑啉酮抗生素的新合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及泰地哇胺中间体的新合成方法。
【背景技术】
[0002] 泰地哇胺磯酸醋于2014年6月被美国FDA批准用于由耐甲氧西林金球菌引起的 复杂皮肤和软组织感染。泰地哇胺磯酸醋是细菌蛋白合成抑制剂，是利奈哇胺的升级品 种。与传统抗生素不同，泰地哇胺磯酸醋选择性与细菌的50S亚单位核糖体结合，干扰包括 mRNA、30S核糖体及起始因子等的70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白合成。由于此 抑制过程处于蛋白翻译的早期阶段，因此不易与其它机理的抗生素发生交叉耐药。
[0003]专利W02005058886 和文献化r.J.Med.Chem. ,2011，46,1027-1039 报告了泰地哇 胺磯酸醋的合成工艺，该专利先构建居甲基嗯哇晰丽环，然后通过Stille反应，生成泰地 哇胺，最后成泰地哇胺磯酸醋。
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[0005] 但是，该策略W稳定性不佳的嗯哇晰丽环为起始物料，不利于大生产中的物料采 购和储存；另外，反应中需要使用毒性较大的砸试剂，不但增加反应步骤、降低效率、抬升成 本，更加严重的问题是对产品安全性造成威胁，不利于工业化生产。
[0006] 专利W02010042887报道了泰地哇胺磯酸醋的另一种合成策略。WCbz-保护苯胺 为起始原料，在了基裡作用下生成Cbz-氨基苯测酸，然后在Pd试剂催化下与甲基四氮哇化 巧漠化物发生Suzuki偶联，得到关键中间体（1)。中间体（1)与了醜缩水甘油反应，形成 泰地哇胺的嗯哇晰丽环，随后形成磯酸醋。
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[0008] 此工艺较早期工艺的主要改进在于摄弃了毒性较大的砸试剂，从而使反应对环境 更加友好。但是Suzuki反应所需的测酸需要使用了基裡制备，对大生产的安全性造成了巨 大隐患。此外，Suzuki反应中需要使用对氧极为敏感的Η环己基麟，对工艺操作和过程控 制提出了很高要求，工艺鲁棒性不够，为工业化生产留下隐患。
【发明内容】
[0009] 本发明所用的策略是，通过分析Suzuki反应的两个砲块分子的电子云密度，决定 反转测酸-漠化物，改变早期工艺的反应顺序，将甲基四氮哇化巧漠化物在安全且温和的 Miyaura反应条件下制成测酸频哪醇醋（3)。反应结束后，化合物（3)可分离，也可不经分 离，在一蓋中直接加入Cbz-氨基邻氣漠苯和第二批铅源或不加入第二批铅源，并通过调控 碱的强度控制一蓋中Miyaura和Suz址i反应顺次发生，最大限度地降低了自身偶联产物的 形成。
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[0011] 本发明所用的反应条件不使用了基裡，增加了反应的安全性。同时，革除了基裡的 同时也可W避免使用零下78度的低温及严格无水的THF，前者使反应更易于控制、减少低 温反应造成的大量能耗；后者彻底消除了THF中过氧化物对大生产造成的隐患，且由于使 用Pd催化剂的Miyaura反应对二氧六环的无水要求并不是非常严格，也有利于减少试剂预 处理过程中的工作量，进而降低人力成本，缩短生产时间。相比于零下78度送样的低温，加 热至80摄氏度对于工业生产而言相对简单，且能耗较低温更加经济。此外，在我们对专利 W02010042887的研究中发现，了基裡反应的时间不能过长，当反应时间延长时，由于冷却介 质的消耗，体系内温上升，导致裡化温度高于零下70摄氏度，进而生成较多的脱漠化合物， 降低反应收率，浪费物料。相反，我们在研究反应时间对反应的影响时发现，将Miyaura反 应延长至24小时，Suzuki反应延长至60小时时，对反应均无不利影响。送样的反应时间， 有利于后期工业化生产时车间的灵活排班，在一定程度上降低劳动强度。
[0012] 在开发的早期阶段，我们仅调换了测酸和漠化物的顺序，先验证对电子云密度预 测的准确性。正性结果证实了我们的猜测。由于Miyaura和Suz址i反应使用相近的反应条 件和相同的Pd源，减少了原材料和试剂的种类，利于生产时对物料的质量控制。且由于反 应条件近似，生产环境和设备控制更加简便，利于小试、中试和大生产的衔接。更重要的是， 通过改变反应物参与反应的顺序，间接增加了反应活性和反应试剂在面对反应条件时的稳 定性，避免了使用W00042887 专利中的Pd2(化a)3和极易被氧化的H环己基麟。
[0013]W02010042887中，使用了基裡时，测酸的产率为66%，我们的Pd催化反应的产率 为63%，虽然底物有所不同，但送个结果仍然进一步证明了本发明方法的有效性。在获得 初步的肯定性结果之后，我们发现Miyaura反应后，测酸醋在粗品状态下的纯度也很好，通 过验证性试验发现，粗品测酸醋的纯度也可W保证后续Suzuki反应不受不利影响。因此， 我们开始探索在一蓋中合成测酸醋并继续Suzuki反应的可能性，结果令人满意。在确定一 蓋法的策略可W成功后，我们对反应条件进行了进一步优化，首先时将Pd催化剂的载量从 10%降低到5%，发现反应不受影响，收率几乎不变。随后，我们分析，根据反应机理，Pd在 反应过程中是循环的，只要反应条件控制到位，Pd试剂的活性不会由大幅度的降低。基于 送点推测，我们略去了在Suzuki反应前补加Pd源的步骤，仅使用Miyaura反应中加入的Pd 源，供两步反应使用，结果同样令人满意。最后一蓋法、5%Pd试剂载量、单次加入Pd源的工 艺，^88%的收率得到目标中间体，而在胖02010042887中，两步法的最终总收率为57%， 本发明方法具有明显的优势。
[0014] 综上所述，本发明所用的条件较先前的工艺更加温和、安全、易于控制且环境友 好。采用一蓋法合成工艺，简化了操作；使用常规Pd试剂和不易氧化的廉价配体，降低成 本、增加工艺鲁棒性。W上优势使本发明的工艺更适于工业大生产，保证泰地哇胺磯酸醋生 产原料的质量和持续供应。
[0015] 本发明所用的条件较先前的工艺更加温和、安全、易于控制且环境友好。采用一蓋 法合成工艺，简化了操作；使用常规Pd试剂和不易氧化的廉价配体，降低成本、增加工艺鲁 棒性。W上优势使本发明的工艺更适于工业大生产，保证泰地哇胺磯酸醋生产原料的质量 和持续供应。
[001引缩写列表
[0017] Pd(PPhs) 4四（s苯基麟）铅
[001引 Pd肿}13)2化 二（S苯基麟）二氯化铅
[001引 Pd2(dba)3 二（一亚予基丙丽）一铅
[0020]Pd(dppf)2化·邸2化 1，1'-双（二苯麟基）二茂铁二氯化铅（Π)二氯 甲焼复合物
[0021] Pd(0Ac)2 醋酸铅
[002引 BINAP (±)-2,2'-双-(二苯麟基-联蔡
[0023] X-Phos 2-二环己基磯-2,4,6-Η异丙基联苯
[0024] Xant-Phos 4, 5-双二苯基麟-9,9-二甲基氧杂蔥
[00巧]DPPF 1，1'-双（二苯基麟）二茂铁
[0026] DMFN，N-二甲基甲醜胺
[0027] DMS0 二甲基亚讽
[002引 HMPT 六甲基麟醜；胺
[0029] NMPN-甲基化咯焼丽
[0030] THF 四氨巧喃
【具体实施方式】
[00引]实施例1 ;3-氣-4-(6-(2-甲