作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的作为化R7激动剂的化咯并嚼巧环化合物或其药学上可接受的 盐，具体涉及式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
【背景技术】
[0002] Toll样受体表达于多种免疫细胞。Toll样受体识别高度保守结构基序；由微生 物病原体表达的病原体相关的微生物模式（PAM巧或由坏死细胞释放的损伤相关分子模式 (DAMP)。通过相应的病原体相关的微生物模式（PAMP)或损伤相关分子模式（DAM巧刺激 Toll样受体引发信号级联导致转录因子如AP-1，NF-KB和干扰素调节因子（脉冲响应函 数）的激活。送导致多种细胞反应，包括生产干扰素，促炎性细胞因子和效应细胞因子，从 而产生免疫应答。迄今为止哺乳动物中有13种Toll样受体已被发现。Toll样受体1，2， 4,5和6主要表达在细胞表面上，Toll样受体3,7,8和9表达在内体中。不同的Toll样 受体识别不同病原体衍生的配体。对于Toll样受体7CTLR7)，它主要是由浆细胞样树突 细胞（pDC)表达和配体识别而诱导干扰素α(IFN-ct)的分泌。Toll样受体7灯LR7)和 Toll样受体8灯LR8)高度同源。因此化R7配体，在大多数情况下也是化R8配体。化R8 刺激主要诱导产生细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-a)和趋化因子。干扰素α是治疗 慢性己型肝炎或丙型肝炎的主要药物之一，而TNF-α是一种促炎细胞因子，过多分泌可能 导致严重的副作用。所W对化R7和化R8的选择性对于开发化R7激动剂用于治疗病毒 感染性疾病至关重要。几个化R7激动剂已有报道，如咪哇莫特，瑞哇莫德，GS-9620。但 具备更好的选择性、活性和安全性的新的TLR7激动剂仍然有很大需求。我们发现了一系 列的新颖的化咯并嚼巧衍生物是化R7的激动剂。背景研发资料参照如下的期刊文章： Hoffmann,J.Α.，Nature, 2003, 426,ρ33-38 ;Akira,S.，Takeda,Κ.，andKaisho,T.，Annual. 民ev.Immunology,2003, 21，335-376 ;Ulevitch,民.J.，Nature民eviews:Immunology,2 004, 4, 512-520 ;Coffman,R.L.，Nat.Med. 2007, 13, 552-559;PaulA.Roethle,J.Med. Chem. 2013, 56(18)，7324-7333。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
[0004]
[0005]式（I)
[000引其中，
[0007] Li、Lz分别独立地选自-0-、-邸2-、-S-、-NH-、-NHC( = 0)-、-C( = 0)-、-C( = 0) NH-、-S( = 0)-、-S( = 0)2-、-NHS( = 0)2-或-S( = 0)2畑-，其中所述基团任选被一种或多 种R4取代；
[000引Ri选自氨、Cl1。烷基、〔21。帰基、〔21。快基、〔31。环姪基、3-10兀杂环姪基、芳基、杂 芳基，其中所述基团任选被一种或多种R4取代；
[000引 Rz选自氨、因素、氛基、居基、琉基、氨基、C00H、-C0NH2、Ci1。烷基、〔21。帰基、〔210快 基、C31。环姪基、3-10元杂环姪基、芳基、杂芳基，其中所述基团任选被一种或多种R4取代；
[0010]B选自C31。环姪基、3-10元杂环姪基、芳基、杂芳基；
[0011] L3选自C。g亚烷基、亚氨基、-〇-、-S-、-S( = 0)-或-S( = 0) 2-,其中所述基团任 选被一种或多种R4取代；
[001引R3选自氨、氨基、Cl1。烷基、〔21。帰基、〔21。快基、〔31。环姪基、3-10兀杂环姪基、芳 基、杂芳基，其中所述基团任选被一种或多种R4取代，
[0013] 或R3、L3与B环上邻位原子一起形成饱和或不饱和的5-8元环，所述环任选被一种 或多种R4取代；
[0014] η为0、1、2、3、4或5;
[0015] R4选自因素、氯基、-R、-OR、= 0、-SR、-NRz、=NR、-C(因素）3、-CR(因素）2、-CRz(因 素）、-0CN、-SCN、-N=C= 0、-NCS、-NO、-N02、-NRC( = 0)R、-NRC( = 0)OR、-NRC( = 0) NRR、-C( = 0)NRR、-C( = 0)0R、-0C( = 0)NRR、-0C( = 0)0R、-C( = 0)R、-S( = 0)20R、-S(= 0)2R、-OS( = 0) 20R、-S( = 0)2NRR、-S( = 0)R、-NRS( = 0)2R、-NRS( = 0)2NRR、-NRS(= 0)20R、-0P( = 0) (〇时2、-P( = 0) (〇时2、-c( = 〇)R、-c(=巧R、-c( = 〇)〇R、-c(=巧 OR、-C( = 0)SR、-C(=巧SR、-C( = 0)NRR、-C(=巧NRR、-C( =NR)NRR或-NRC( =NR) NRR;R独立地选自H、Cls烷基、C3S环姪基、3-8元杂环姪基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳 基烷基；
[001引并且，当Li为-邸2-或-NH-时，Rs不为H。
[0017] 在式讯化合物的一些实施方案中，Li、L2分别独立地选 自-0-、-CH2-、-S-、-NH-、-C( =o)-、-s( = 〇)-或-S( = 0)2-，其中所述基团任选被一种或多 种尺4取代。在式（I)化合物的一些实施方案中，Li、L2分别独立地选自-0-、-CH2-、-S-、-NH-， 其中所述基团任选被一种或多种R4取代。在式（I)化合物的一些实施方案中，Li、L2分别 独立地选自-〇-、-邸2-，其中所述基团任选被一种或多种R4取代。
[001引在式讯化合物的一些实施方案中，Rl选自氨、Cle烷基、C2 6帰基、C2 6快基、C3 6 环姪基、3-6元杂环姪基、芳基、杂芳基，其中所述基团任选被一种或多种R4取代。在式（I) 化合物的一些实施方案中，Ri选自Cle烷基，其中所述基团任选被一种或多种R4取代。
[001引在式讯化合物的一些实施方案中，R2选自氨、因素、氯基、居基、琉基、氨基、C册、C00H、-C0NH2、Cie烷基、〔2 6帰基、〔2 6快基、。6环姪基、3-6兀杂环姪基、芳基、杂芳基，其中 所述基团任选被一种或多种R4取代。在式（I)化合物的一些实施方案中，R2选自氨、因素、 氯基、居基、氨基、-C0NH2、Cle烷基，其中所述基团任选被一种或多种R4取代。在式（I)化 合物的一些实施方案中，R2选自氨、氯基、-C0NH2,其中所述基团任选被一种或多种R4取代。
[0020] 在式讯化合物的一些实施方案中，B选自芳基、杂芳基。在式讯化合物的一些 实施方案中，B选自5-7元芳基、5-7元杂芳基。在式（I)化合物的一些实施方案中，B选 自苯基、化巧基嚼巧基、化嗦基、化嗦基、喔吩基、喔哇基、巧喃基、嗯哇基、喔二哇基、异嗯哇 基、嗯二哇基、化咯基、咪哇基、化哇基、异喔哇基、Η哇基。在式（I)化合物的一些实施方案 中，Β选自苯基、化巧基。
[0021] 在式（I)化合物的一些实施方案中，L3选自Cee亚烷基，其中所述基团任选被一种 或多种R4取代。
[0022] 在式（I)化合物的一些实施方案中，R3选自氨、氨基、Cle烷基、C26帰基、C26快基、 C3 8环姪基、3-8元杂环姪基、芳基、杂芳基，其中所述基团任选被一种或多种R4取代；或R3、 L3与B环上邻位原子一起形成饱和或不饱和的5-8元环，所述环任选被一种或多种R4取代。 在式（I)化合物的一些实施方案中，R3选自氨、氨基、Cie烷基、C3S环姪基、3-8元杂环姪基、 芳基、杂芳基，其中所述基团任选被一种或多种R4取代；或R3、L3与B环上邻位原子一起形 成饱和或不饱和的5-8元环，所述环任选被一种或多种R4取代。
[002引在式讯化合物的一些实施方案中，R4选自因素、氯基、-R、-0R、=0、-SR、-NR2、=NR、-C(因素）3、-CR(因素）2、-CR2(因素）、-0CN、-SCN、-N=C=0、-NCS、-N0、-N02、-NRC( = 0)R、-C( = 0)NRR、-C( = 0)0R、-0C( = 0)NRR、-C( = 0)R、-S( = 0)20R、-S( = 0)2R、-0S(= 0) 20R、-S( = 0)2NRR、-S( = 0)R、-NRS( = 0)2R、-C( = 0)R、-C( = 0)OR或-C( = 0)NRR。 在式a)化合物的一些实施方案中，R4选自因素、氯基、-R、-0R、= 0、-NR2、=NR、-c(因 素）3、-CR(因素）2、-CR2(因素）。在式（I)化合物的一些实施方案中，Ra选自因素、-R、-0R、 二 0。
[0024]在一些实施方案中，式（I)化合物选自W下化合物：
[00巧]
[0026]
[0027]
[0028]
[0029] 或其药学上可接受的盐。
[0030] 本发明另一方面提供了一种治疗病毒感染的方法，所述方法包括给予治疗有效量 的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0031] 本发明的另一个方面提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗病毒 感染的药物中的用途。
[0032] 在本发明的一些实施方案中，所述病毒感染是登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病 毒、日本脑炎病毒、蜡传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯 克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、肝炎病毒感染。在本发明的一个实施方案中， 所述病毒感染是肝炎病毒感染。在本发明的一个实施方案中，所述病毒感染是己型或丙型 肝炎病毒感染。
[0033] 本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物或其 药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的药物组合物可W 进一步含有一种或多种额外的治疗剂。
[0034] 本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物或其盐与适宜的药学上可接受的 载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉 剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
[0035] 给予本发明的化合物或其药物可接受的盐或其立体异构体或其药物组合物的典 型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴 道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
[0036] 本发明的药物组合物可W采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶 解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
[0037] 对于口服给药，可W通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合 来配制该药物组合物。送些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶 囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
[0038] 可W通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述 方法获得；将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碼磨所得的混合物，如果需要则 加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核必。适合的辅 料包括但不限于；粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维 素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、藏糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镇、硬脂酸巧或 硬脂酸；乳糖、藏糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磯酸二巧；二氧化娃；交联駿甲基纤维素 钢、预交化淀粉、淀粉居己酸钢、藻酸、玉米淀粉、马铃墓淀粉、甲基纤维素、琼脂、駿甲基纤 维素、交联聚己帰化咯焼丽等。可W根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核 必进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
[0039] 药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或 冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
[0040] 本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐可W通过任何适用的途径和方法 给药，例如通过口服或肠胃外（例如，静脉内）给药。式I化合物的治疗有效量为从约 0. 0001至Ij20mg/Kg体重/天，例如从0. 001至IjlOmg/Kg体重/天。
[0041] 式I化合物的剂量频率由患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次，或每天更 多次。给药可W是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受式I化合物的每日剂 量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受式I化合物的每日剂量。
[004引有关定义：
[0043] 除非另有说明，本文所用的下列术语和短语具有下列含义。一个特定的术语或短 语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义 去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
[0044] 术语"任选"或"任选地"是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该 描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，己基"任选"被因素取代， 指己基可W是未被取代的（邸2邸3)、单取代的（如CH2CH2F)、多取代的（如CHFCH2FXH2CHF2 等）或完全被取代的（CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任 何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
[0045] 本文所用的Cm。指该部分中具有m-n个碳原子。例如，"C31。环烷基"指该环烷基 具有3-10个碳原子。"C。6亚烷基"指该亚烷基具有0-6个碳原子，当亚烷基具有0个碳原 子时，该基团为键。
[0046] 本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如1。"是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个 碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
[0047] 术语"被取代"是指特定原子上的任意一个或多个氨原子被取代基取代，只要特定 原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为丽基（即=0)时，意味着 两个氨原子被取代，丽取代不会发生在芳香基上。
[0048] 当任何变量（例如时在化合物的组成或结构中出现一次W上时，其在每一种情况 下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可W任选 地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体 的组合只有在送样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
[0049]除非另有规定，术语"杂"表示杂原子或杂原子团（即含有杂原子的原子团），即碳 和氨W外的原子或含有送些原子的原子团，杂原子独立地选自氧、氮、硫、磯、娃、错、铅、测。 在出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两 个或更多杂原子中的部分或全部彼此不同。
[0050] 术语"因"或"因素"是指氣、氯、漠和贿。
[005。术语"居基"指-OH基团。
[0052] 术语"氯基"指-CN基团。
[0053] 术语"琉基"指-甜基团。
[0054] 术语"氨基"指-畑2基团。
[0055] 术语"烷基"是指由碳原子和氨原子组成的直链或支链的饱和的脂肪姪基团，其通 过单键与分子的其余部分连接。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、己基、丙基、2-丙 基、正了基、异了基、叔-了基、正-戊基、2-甲基了基、新戊基、正己基、2-甲基己基、环 丙基等。
[0056] 术语"亚烷基"是指饱和的直链或支链或环状姪基，其具有2个从母体焼的相同碳 原子或两个不同的碳原子上除去两个氨原子所衍生出的残基。亚烷基的非限制性实例包 括但不限于亚甲基（-〔&-)、1,1-亚己基（-CH(CH3)-)、1,2-亚己基（-CH2CH2-)、1,1-亚丙 基（-CH(邸2邸3)-)、1，2-亚丙基（-邸2邸(邸3)-)、1，3-亚丙基（-邸2邸2邸2-)、1，4-亚了基 (-邸2邸2邸2邸厂）等。
[0057] 术语。亚氨基"指-NH-。
[005引术语"帰基"是指由碳原子和氨原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不 饱和脂肪族姪基。帰基的非限制性实例包括但不限于己帰基、1-丙帰基、2-丙帰基、1-了帰 基、异了帰基、1，3- 了二帰基等。
[0059] 术语"快基"是指由碳原子和氨原子组成的直链或支链的具有至少一个Η键的 不饱和脂肪族姪基。快基的非限制性实例包括但不限于己快基（-C^CH)、1-丙快基 (-C三 〇-邸3)、2_丙快基（-CHz-C三CH)、1, 3_ 了二快基（-C三C-C三CH)等。
[0060] 术语"环姪基"是指由碳原子和氨原子组成的饱和的或不饱和的非芳香性的环状 姪基，优选包含1或2个环。所述环姪基可W是单环、稠合多环、桥环或螺环结构。环姪基 的非限制性实例包括但不限于环丙基、环了基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2. 1]庚基 和螺化3]庚基等。
[0061] 术语"杂环姪基"是指无芳香性的单环、稠合多环、桥环或螺环体系基团，其中部分 环原子是选自N、0、s(0)。（其中η为0、1或2)的杂原子，其余环原子为C。送样的环可W是 饱和的或不饱和的（例如具有一个或多个双键），但是不具有完全共辆的η-电子体系。3 元杂环姪基的实例包括但不限于环氧己烷基、环硫己烷基、环氮己烷基，4元杂环姪基的实 例包括但不限于叮了巧基、嗯了环基、喔了环基，5元杂环姪基的实例包括但不限于四氨巧 喃基、四氨喔吩基、化咯烷基、异嗯哇烷基、嗯哇烷基、异喔哇烷基、1，1-二氧代异喔哇烷基、 喔哇烷基、咪哇烷基、四氨化哇基、化咯晰基、二氨巧喃基、二氨喔吩基，6元杂环姪基的实例 包括但不限于脈巧基、四氨化喃基、四氨喔喃基、吗晰基、脈嗦基、1,4-喔嗯烷基、1,4-二氧 六环基、硫代吗晰基、1，2-、1,4-二喔烷基、二氨化巧基、四氨化巧基、二氨化喃基、四氨化喃 基、二氨喔喃基，7元杂环姪基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚 烷基、氧杂氮杂双环[2. 2. 1]庚基和氮杂螺化3]庚基等。
[0062] 术语"芳基"是指具有共辆的η电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。 例如，芳基可W具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例 包括但不限于苯基、蔡基和蔥基等。
[0063] 术语"杂芳基"是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自Ν、0、S的环原 子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于化咯 基、巧喃基、喔吩基、咪哇基、嗯哇基、化哇基、化巧基、嚼巧基、化嗦基、哇晰基、异哇晰基、四 哇基、S哇基、S嗦基、苯并巧喃基、苯并喔吩基、巧隙基、异巧隙基等。
[0064] 术语"药学上可接受的"，是针对郝些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们 在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、 刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0065] 作为药学上可接受的盐，例如，可W提及金属盐、倭盐、与有机碱形成的盐、与无机 酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的非限制性 实例包括但不限于碱金属的盐，例如钢盐、钟盐等；碱±金属的盐，例如巧盐、镇盐、顿盐等； 铅盐等。与有机碱形成的盐的非限制性实例包括但不限于与Η甲胺、Η己胺、化巧、甲基化 巧、2, 6-二甲基化巧、己醇胺、二己醇胺、Η己醇胺、环己胺、二环己基胺等形成的盐。与无机 酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与盐酸、氨漠酸、硝酸、硫酸、磯酸等形成的盐。与 有机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与甲酸、己酸、Η氣己酸、富马酸、草酸、苹果 酸、马来酸、酒石酸、巧樣酸、玻巧酸、甲礙酸、苯礙酸、对甲基苯礙酸等形成的盐。与碱性氨 基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性 氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
[0066] 本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方 法合成。一般情况下，送样的盐的制备方法是；在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游 离酸或碱形式的送些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选離、己酸 己醋、己醇、异丙醇或己腊等非水介质。
[0067]本发明的某些化合物可非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形 式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的 某些化合物可WW多晶或无定形形式存在。
[0068] 本发明的某些化合物可W具有不对称碳原子（光学中必）或双键。外消旋体、非 对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
[0069] 本文中消旋体、ambiscalemicandscalemic或者对映体纯的化合物的图示法来 自Mae虹，J.Chem.Ed. 1985, 62:114-120。除非另有说明，用模形键和虚线键表示一个立体中 必的绝对构型。当本文所述化合物含有帰属双键或其它几何不对称中必，除非另有规定，它 们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
[0070] 本发明的化合物可W存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的送类 化合物，包括顺式和反式异构体、（-)-和（+)-对对映体、（时-和（S)-对映体、非对映异构 体、（D)-异构体、（L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映 体富集的混合物，所有送些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外 的不对称碳原子。所有送些异构体W及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
[0071] 可W通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的佩-和 (巧-异构体W及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可W通过不对 称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助 基团裂开W提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团（如氨基）或酸性 官能团（如駿基）时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域 所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对 映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定 相，并任选地与化学衍生法相结合（例如由胺生成氨基甲酸盐）。
[0072] 本发明的化合物可W在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原 子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氣（?)，贿-125严 51)或C-14(MC)。 本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
[0073] 术语"药学上可接受的载体"是