姜黄素衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种姜黄素衍生物及其制备方法，属于姜黄素衍生物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 姜黄素（curcumin)是从亚热带地区多年生草本植物姜黄根茎中提取的一种黄色 素，具有抗肿瘤、抗炎和抗氧化等多方面的药理作用。近年来，姜黄素的抗肿瘤作用日益引 起人们的重视，它对多种肿瘤细胞的产生、增殖、转移均有抑制活性，如胃癌、肝癌、乳腺癌、 宫颈癌、前列腺癌、膜腺癌、皮肤癌、抗黑色素瘤、白血病等。临床I、II期试验已经证明，姜黄 素十分安全，能发挥抗肿瘤治疗效果，美国国立肿瘤研究所已将其列为第3代癌化学预防 药。但是，姜黄素水溶性差；口服经胃肠道吸收入血少，稳定性较差，代谢过快；生物利用度 低，极大限制了其在临床上的应用。然而，姜黄素确切的生物活性、相对简单的分子结构，仍 是一种用于药物筛选的优秀的先导化合物。因此，W姜黄素为先导化合物对其进行结构修 饰，增加姜黄素类似物的生物活性具有十分重要的理论价值和应用价值。
[0003]
[0004]姜黄素（Qircumin)
[0005]中国专利文件CN104557558A公开了一种姜黄素衍生物及其制备方法与应用，化 合物具有如通式I的结构，在结构特点上，与姜黄素的化学结构具有较大的差别，且该衍生 物具有抗炎活性，能够用做抗炎类药物或抗炎类药物组合物的有效成分。稳定性优于姜黄 素，且制备成本低，可实现性好。将苯甲醒取代物与巧)-2-(2-硝基亚苄基）环己酬溶于乙 醇中，加入催化剂（氨氧化钢或氯化氨气体），室溫揽拌反应完全，将反应液后处理和分离 纯化后，获得姜黄素衍生物。通过体外抗炎活性测试结果表明可作为抗炎药物应用。但其 极性相对比较小，水溶性较差。
[0006]
[0007]中国专利文件CN103910616A提供了一类姜黄素衍生物（通式II)、制备方法、W及抗肿瘤活性。该衍生物是将官能团取代的苯甲醒溶于有机溶剂（无水甲醇、无水乙醇或 二甲基亚讽）中，加入丙酬，在溶剂（氨氧化钢水溶液、氨氧化钟水溶液或盐酸）的作用下， 于10~50°C揽拌反应完全，获得反应液，将反应液后处理，获得中间化合物，将其溶于上述 有机溶剂中，加入官能团取代的苯甲醒，在上述溶剂的作用下，于10~50°C揽拌反应完全， 获得反应液，将反应液分离纯化，获得姜黄素衍生物。目标化合物体外细胞生长抑制活性试 验结果表明可作为抗肿瘤药物应用。运类衍生物的稳定性优于姜黄素，但是水溶性仍然不 好。
[0008]
【发明内容】
[0009] 针对现有技术的不足，本发明提供一种姜黄素衍生物，本发明还提供该衍生物的 制备方法。
[0010] 本发明的技术方案如下：
[0011] 一、姜黄素衍生物
[0012] 姜黄素类衍生物，是具有通式3的化合物：
[0013]
[0014]其中，Ri和R2各自独立的选自H、憐酸基、氨基酸基、或二肤簇酸基。
[0015] 根据本发明优选的，
[0016] 当式3中的Ri和/或R2为憐酸基时，则其为姜黄素憐酸醋类衍生物，即化合物1 和化合物2,如下式所示：
[0017]
[001引当式3中的R2=H，而R1为亮氨酸基时，则其为姜黄素亮氨酸单醋，即化合物3,如 下式所示：
[0019]
[0020]当式3中的R2=H，而Ri为二肤酸基时，则式3姜黄素二肤酸醋类衍生物用式4来 表示，即为：
[0021]
[0022] 其中，Rs为CH3、CH(邸3)2、CH2CH2SCH3或CH2邸(邸3)2。
[0023] 所述的姜黄素二肤酸醋类衍生物是下列化合物之一：
[0024]姜黄素亮氨酸丙氨酸二肤缩合单醋（4-1)、
[00巧]姜黄素亮氨酸鄉氨酸二肤缩合单醋（4-2)、
[0026] 姜黄素亮氨酸甲硫氨酸二肤缩合单醋（4-3)或
[0027] 姜黄素亮氨酸二肤缩合单醋（4-4)。
[002引为了表达简介明了，在本说明书中通用W上4种具体化合物的编号，含义相同。
[0029] 二、姜黄素衍生物制备方法
[0030]( -）本发明的姜黄素憐酸醋类衍生物（化合物1、化合物2)的制备方法
[0031] 本发明的姜黄素憐酸醋类衍生物的制备方法，使姜黄素化合物与亚憐酸二节醋化 合物
[0032]
[0033]
[0034] 在4-二甲氨基化晚、N，N-二异丙基乙胺缩合剂的存在下，于四氯化碳和无水乙酸 乙醋或二氯甲烧中反应制得式5、式6化合物；其中，姜黄素化合物与亚憐酸二节醋化合物 的用量摩尔比为1:2~6,反应溫度-25~0°C，反应时间5~12小时；
[0035]
[0036] 式5、式6再与Ξ甲基漠硅烷在无水溶剂二氯甲烧或Ξ氯甲烧中反应制得化合物 1、化合物2 ;式5、式6与Ξ甲基漠硅烷化合物的用量摩尔比为1:1~10,反应溫度-25~ 〇°C，反应时间4~10小时。
[0037] 根据本发明优选的，姜黄素憐酸醋类衍生物的制备方法，步骤如下：
[0038] (1)姜黄素化合物用无水乙酸乙醋溶解，姜黄素化合物与乙酸乙醋比例为1 : 1. 5~20,单位mmol/mU置于-25°C酒精浴中，揽拌冷却至-25°C;
[0039] 似按姜黄素化合物与四氯化碳比例为1 :1. 5~10,单位mmol/mL，加入无水四氯 化碳，揽拌10分钟；按姜黄素化合物与亚憐酸二节醋化合物摩尔比为1:2~6,滴加亚憐酸 二节醋化合物，通入氮气保护，在-25°C揽拌30分钟，使反应物充分混合均匀；于-25~0°C 溫度下继续揽拌反应5~12小时，得反应产物式5、式6化合物；
[0040] (3)产物纯化：将上述步骤（3)的产物通过柱层析色谱分离得到纯化产品；
[0041] (4)纯化后的式5、式6化合物用无水二氯甲烧溶解，与无水二氯甲烧比例为1 : 1. 5~20。单位mmol/mU置于-25°C酒精浴中，揽拌；
[004引 妨按式5、式6化合物与；甲基漠硅烷化合物摩尔比为1:1~10,向步骤妨的 反应液中滴加Ξ甲基漠硅烷化合物，通入氮气保护，在-25 °C揽拌30分钟，使反应物充分混 合均匀；于-25~0°C溫度下继续揽拌反应4~10小时，得产物；
[0043] (6)产物纯化：将上述步骤（7)的反应产物通过柱层析色谱分离得到纯化产品。
[0044] 根据本发明，进一步优选的，所述的姜黄素化合物与亚憐酸二节醋化合物的反应 溫度为-25°C，用量摩尔比为1:2~3,反应时间为6~8小时。
[0045] 根据本发明，进一步优选的，所述的式5、式6化合物与Ξ甲基漠硅烷化合物的反 应溫度为-5°C，用量摩尔比为1:1~2,反应时间为8~10小时。
[0046](二）本发明的姜黄素氨基酸醋类衍生物（化合物3,式4的化合物4-1、4-2、4-3 或4-4)的制备方法
[0047] 本发明的姜黄素氨基酸醋类衍生物的制备方法，使式L1与式L2在N-甲基吗嘟、 氯甲酸异下醋的存在下于四氨巧喃中发生反应，得到式L3;式L1化合物与式L2化合物的 用量摩尔比为1:2~6,反应溫度-25~0°C，反应时间5~12小时；
[0048]
[004引式L3与Imol·L1胞(况溶液在甲醇中揽拌反应；用Imol·L1盐酸水溶液酸化至pH2~3,析出产物式L4 ;式L3化合物与Imol'L1化0H溶液的用量摩尔比为1:2~20,反 应溫度为室溫，反应时间12~24小时；
[0050]
[0051]姜黄素化合物与式L5或式L4在缩合剂碳化二亚胺、1-径基苯并Ξ挫、N，N-二异 丙基乙胺的存在下在二氯甲烧或Ξ氯甲烧中反应得到下式7或通式8;姜黄素化合物与式 L5、L4化合物的用量摩尔比为1:1~2,反应溫度0~25°C，反应时间8~12小时；
[0052]
[0053]
[0054] 式7或式8在Ξ氣乙酸存在下在二氯甲烧或Ξ氯甲烧中发生反应得到产物化合物 3和式4 (化合物4-1、4-2、4-3或4-4)。化合物3和式4 (化合物4-1、4-2、4-3或4-4)与 Ξ氣乙酸的用量摩尔比为1:10~200,反应溫度为室溫，反应时间2~12小时。