氢化可的松的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药领域，具体设及氨化可的松的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氨化可的松（110、17α、21-Ξ径基-孕酱-4締-3, 20-二酬）的结构式为：
[0003] 氨化可的松属于肾上腺皮质激素药物，具有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等多种 药理作用。酱体化合物结构中的lie-径基是抗炎药物必须的基团，在氨化可的松的制 备过程中如何引入lie-径基是整个工艺的关键步骤，现有工艺主要有微生物转化法和 化学法两种。国内普遍采用準头霉为氧化菌种，通过一步微生物转化在底物RSA上引入 110-径基。该工艺存在转化率低，副产物种类多、比例高，投料浓度低等缺陷；与其相比， 微生物法引入11α-径基具有转化率高，转化专一性强，底物投料浓度相对较高等优点；由 于11α-径基不具有抗炎活性，需要通过化学法转变为11β-径基。化学法主要有氧化一 还原法：先将11α-径基氧化为11-酬基，再通过选择性还原得到；化学法主要还有消除一 面素加成一还原法：先将11α-径基进行消除得到Δ9(11)，再通过上面、脱面得到，该方法 的关键需要控制在消除反应时生成副产物Δ11 (12)。
[0004] 氧化一还原法制备氨化可的松的现有技术是W醋酸可的松为起始原料，通过3位 和20位酬基缩氨基脈保护、11位酬基还原、3位和20位脱保护的方法进行制备。在其中的 3位和20位脱保护反应中，传统工艺用亚硝酸钢溶液和盐酸溶液的体系进行反应，反应完 全后用尿素作为泽灭试剂，氯仿多次萃取(一般为14~18次)，浓缩后析出氨化可的松粗品 结晶；氨化可的松粗品再经精制得到氨化可的松。该工艺路线脱保护步骤存在W下不足： 脱保护反应选择性差，反应产生大量杂质，致使脱保护收率极低；在反应后处理过程，由于 反应产物基本溶解在酸性溶剂体系，产物结晶析出困难，需要采用大量溶剂多次萃取的操 作方式，溶剂消耗量大，浓缩蒸出溶剂耗时长，大幅增加了生产成本。其具体工艺路线为：
阳0化]中国专利CN102827231采用上述工艺路线，w非均相体系方式完成脱保护反应制 备得到氨化可的松粗品。专利介绍该反应方式可W直接析出物料，省去了萃取步骤，相应地 提高了收率。本发明申请人按照该专利工艺进行摸索，在脱保护反应工序可W析出氨化可 的松粗品，但直接析出粗品的质量收率仅为30%~35%，即使在后处理过程采用加入饱和氯 化钢水溶液方式也无法提高直接析出粗品的一次质量收率，只有采用辅W溶剂多次萃取的 方式后，粗品质量总收率才得W提高到60%~65%。
[0006] 现有技术由醋酸可的松制备氨化可的松的工艺路线中，脱保护反应工序普遍存在 着反应选择性差，产物结晶困难，需要溶剂多次萃取W保证收率、生产成本高的弊端。
【发明内容】
[0007] 本发明针对现有技术的不足，提供一种氨化可的松的制备方法。本方法通过采用 新的合成路线，避免了传统工艺繁琐的大量溶剂多次萃取的操作方式，提高了脱保护反应 的收率水平，大幅缩短了生产周期，降低了生产成本低，适合工业规模化生产。
[0008] 本发明的技术方案是采用如下工艺路线实现的：
[0009] 本发明的方法具体包括如下步骤： (1)、3、20-位酬基保护 W醋酸可的松为起始原料在游离氨基脈的作用下，采用乙醇作为溶剂下进行3、20-位 酬基保护反应，反应完毕，减压浓缩，水析降溫，过滤，水洗涂至中性，干燥得到缩合物； 似、11-位酬基还原 将步骤ω得到的缩合物在棚氨化钟的作用下，采用甲醇作为溶剂进行11-位酬基还原 反应，反应完毕，加酸中和，减压浓缩，水析降溫，过滤，水洗至中性，干燥得到还原物； (3) 、21-位径基醋化 将步骤似得到的还原物在乙酸酢的作用下，采用碱金属乙酸盐作为催化剂进行21-位 醋化反应，反应完毕，蒸除溶剂降溫，过滤，干燥得到醋化物； (4) 、3、20-位酬基脱保护 将步骤樹得到的醋化物加入盐酸、水与Ξ氯甲烧均匀混合的溶液中，揽拌溶清，滴加亚 硝酸钢水溶液，反应完毕，经后处理得到醋酸氨化可的松粗品； 巧)、21-位乙酸醋水解 将步骤(4)得到的醋酸氨化可的松粗品加入混合溶剂中，在惰性气体的保护下滴加碱的 甲醇、水溶液，反应完毕，滴加冰乙酸中和至Ρ册~7,浓缩蒸干溶剂，冷冻，过滤得到氨化 可的松粗品，粗品重结晶得到氨化可的松。
[0010] 步骤樹所用的碱金属乙酸盐为乙酸钢或乙酸钟。
[0011] 步骤(4)所述的后处理为：将反应后的物料静置，分去反应溶液，得到的粘性块状固 体物料用倾析法水洗Ξ次，分去洗水，在固体物料中加入醇类溶剂，升溫回流后，降溫过滤， 干燥得到醋酸氨化可的松粗品。
[0012] 步骤(4)后处理所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
[0013] 步骤脚所述的混合溶剂为甲醇-二氯甲烧。
[0014] 步骤脚所述的惰性气体为氮气或氣气。
[0015] 步骤脚所述的碱的甲醇、水溶液中的碱为氨氧化钢或氨氧化钟。
[0016] 与现有技术相比，本发明具有W下优点： 1. 在脱保护反应前，先将21-位径基进行醋化反应后再进行脱保护反应。运样通过改 变脱保护反应的底物结构，有效减少脱保护反应产物在溶剂体系的溶解性，有助于醋酸氨 化可的松粗品与反应溶液的分离析出； 2. 在脱保护反应后处理中革出了使用量很大的尿素和碱，不仅降低了生产成本，而且 避免了滴加尿素水溶液产生泡沫溢料现象的发生、同时减少了因泽灭反应所引发的副产物 的生成； 3. 在脱保护反应后处理中避免了传统工艺繁琐的大量溶剂多次萃取的操作方式，缩短 了生产周期，降低了生产成本； 4. 在醋水解反应采用混合溶剂和惰性气体保护的方式进行，有效避免了副反应的发 生，保证了水解反应的产物质量和收率水平； 5. 本发明通过采用新的工艺路线，脱保护反应产物易于与反应溶剂分离析出，在脱保 护工序革去了亚硝化泽灭反应和多次溶剂萃取的操作方式，大幅简化了后处理操作流程； 醋水解反应在混合溶剂和惰性气体保护下完成，避免在水解反应产生副产物。本发明工艺 路线新颖，操作过程简捷、生产成本低，适合工业规模化生产。
【具体实施方式】
[0017] 为了简单和清楚的目的，下文恰当地省略了公知常规生产方法的描述，W免那些 不必要的细节影响对本技术方案的描述。
[0018] W下用实例对本发明做举例说明，运些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但 应理解，运些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
[0019] W氨化可的松中间体一还原物为起始物(该起始物W醋酸可的松为原料，依据J. Am.Qiem.Soc., 1956, 78 (8),PP1736 - 1738:《ll-〇xygenatedSteroids.XVI.The PreparationofHydrocortis