酪氨酸激酶抑制剂及其盐的晶体形式的制作方法
【专利说明】酪氨酸激酶抑制剂及其盐的晶体形式
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列No. 61/801，112的 优先权，该文的全部内容通过引用纳入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及一种新型的4- ((3- (4-环己基哌嗪-1-基）-6-氧代-6H-蒽[1，9-cd] 异噁唑-5-基）氨基）苯甲酸钠的组合物和多晶型物，尤其是多晶型形态A，多晶型物的混 合物，本发明也涉及其制备方法以及在包含其的药物组合物中的应用。
【背景技术】
[0004] 化合物4- ((3- (4-环己基哌嗪-1-基）-6-氧代-6H-蒽[1，9-cd]异噁唑-5-基） 氨基）苯甲酸的游离酸（"化合物701"）及其药物组合物在美国专利申请20110301133 Al (对应于PCT专利申请W02009/067197,纳入本文作为参考）中已知并且具有以下化学结 构：
[0006] 化合物701及其生理学上可接受的盐具有有价值的药理学性质。化合物701是酪 氨酸激酶抑制剂，尤其是强效NGF受体TrkA抑制剂的受体，通过利用其药理学性质，可用于 (例如）治疗和/或预防急性和慢性疼痛、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、牛皮癣，血栓形成、 皮肤疾病、炎症、炎症相关疾病、或某种与髓鞘形成障碍型或脱髓鞘有关的疾病，失调或损 伤。其他可能的治疗应用参见W02009/067197，其内容被纳入本文。
[0007] 由于游离酸化合物701的溶解性有限，例如在大鼠中，其在体内系统中非常难以 实现实际的口服利用度。本领域已广泛使用盐形式以改善亲脂性、水溶性和/或口服生物 利用度以及工业上的其他问题。然而，在实践中选择和测试大量可能的盐形式存在问题和 巨大挑战，因为化合物701是一种两性离子分子，存在大量能够与化合物701形成盐或共结 晶的抗衡离子和/或分子，它们可以是（i)阴离子抗衡离子，例如乙酸根、苯甲酸根、碳酸氢 根、亚硫酸氢根、壬酸根（norate)、溴化物、碳酸根、氯化物、柠檬酸根、甲酸根、延胡索酸根、 葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根、盐酸根、苹果酸根、硝酸根、磷酸根、水杨酸根、琥珀酸根和酒石 酸根；（ii)阳离子抗衡例子，例如铵、哌嗪、二乙胺、二乙醇胺、咪唑、二乙铵、乙二胺、甜菜 碱、锂、钠、钾、钙、镁、铝、锌、铋和锶；或（iii)两性离子分子，例如甘氨酸、N，N-二（2-羟基 乙基）甘氨酸、N-(三（羟基甲基）甲基）甘氨酸、氨基磺酸、麦角酸和西洛西宾。而且，每 种盐或共结晶形式可以形成各种多晶型物，这些多晶型物例如在溶解性、稳定性和口服利 用度方面具有各种不同的物理化学性质，因而在实践中存在问题和巨大挑战。
[0008] 在药物开发中非常重要的另一方面是，活性物质应具有对于医药制剂的药物质量 而言最稳定的可能的晶体形态。如果不是这样，活性物质的形态可能在制剂的制造条件下 在某些情况中发生改变。这种改变又会影响制造工艺的重现性，因而导致不符合加诸于药 物制剂上的高品质要求的最终制剂。为此，普通接受的观点是，可以改善固体状态的药物组 合物的物理和化学稳定性的任意改变对于同一药物稳定性较差的形式而言具有显著优势。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了各种晶体形式和无定形形式的小分子化合物及其盐或溶剂化物作 为NGF受体TrkA抑制剂和/或拮抗剂，用于制备治疗和/或预防与TrkA蛋白激酶的活性或 表达的调节直接或间接有关的疾病，包括疼痛，癌症（例如，胰腺癌、胃癌、食管癌、胃肠癌、 结肠直肠癌、肺癌、肝癌、脑癌或人神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤和髓母细胞瘤、视网膜母细 胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、恶性间皮细胞瘤、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状 腺癌、鳞状上皮细胞癌），搔痒，特应性皮炎，疥疮，糠疹，炎性肠病，炎性关节炎，哮喘，人气 道疾病，查加斯病，寄生虫病，阿尔茨海默病，再狭窄，动脉粥样硬化，牛皮癣，皮肤疾病，血 栓形成，或与髓鞘形成障碍型或脱髓鞘病有关的疾病，失调或损伤，又或者与TRK蛋白激酶 的异常活性有关的疾病或失调。
[0010] -方面，本发明提供了各种晶体形式和无定形形式的以下结构的化合物：
[0012] 4-((3-(4-环己基哌嗪-1-基）-6-氧代-6!1-蒽[1，9-(3(1]异噁唑-5-基）氨基） 苯甲酸钠。
[0013] 在一个实施方式中，化合物I的晶体多晶型物是晶体多晶型物形态A。在另一个 实施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉末衍射图谱上在大约以下度数的2 Θ角处显示 峰位置：10. 〇±〇. 3, 20. 1±0. 3和23. 6±0. 3。在另一个实施方式中，该晶体多晶型物在 X-射线粉末衍射图谱上在一个或多个大约以下角度的2 Θ角处显示峰位置：14. 5±0. 3和 18. 1±0. 3,以及9. 7±0. 3和21. 2±0. 3。在另一个实施方式中，晶体多晶型物在X-射线粉 末衍射图谱上在大约选自以下的度数的2 Θ角处显示至少三个、至少五个、至少七个、至少 十个、或者全部峰位置：7· 160, 8. 757, 9. 820, 10. 161，12. 459, 14. 641，15. 219, 17. 680, 18. 2 40, 19. 104, 20. 220, 21. 381, 22. 579, 23. 721, 24. 898, 25. 761, 25. 522, 27. 161, 28. 321, 28. 3 21，29. 481，30. 921 和 34. 281。
[0014] 在另一个实施方式中，权利要求1的化合物I的晶体多晶型物是晶体多晶型物 形态B。在另一个实施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉末衍射图谱上在大约选自以 下度数的2 Θ角处显示三个或更多、五个或更多、七个或更多、或者全部峰位置：9. 8±0 ? 3, 10. 2±0· 3, 14. 5±0· 3, 17. 8±0· 3, 18. 5±0· 3, 19. 6±0· 3, 21. 0±0· 3, 21. 7±0· 3 和 23. 1±0.3。在另一个实施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉末衍射图谱上在大约选自 以下度数的2 Θ角处显示三个或更多、五个或更多、七个或更多、十个或更多、或者全部峰 位置：9· 8±0· 3, 10. 2±0· 3, 14. 5±0· 3, 17. 8±0· 3, 18. 5±0· 3, 19. 6±0· 3, 21. 0±0· 3, 21. 7±0· 3 和 23. 1±0· 3。
[0015] 在另一个实施方式中，权利要求1的化合物I的晶体多晶型物是晶体多晶型物形 态C。在另一个实施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉末衍射图谱上在大约选自以下 度数的2 Θ角处显示至少三个、至少五个、至少七个、或者全部峰位置：9. 8±0. 3, 10. 2土 0· 3, 14. 3±0· 3, 17. 4±0· 3, 18. 2±0· 3, 18. 9±0· 3, 19. 2±0· 3, 22. 1±0· 3, 22. 7±0· 3 和 29. 1±0.3。在另一个实施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉末衍射图谱上在大约选自 以下度数的2 Θ角位置中显示至少三个、至少五个、至少七个、至少十个、或者全部峰位置： 9. 0±0· 3, 9. 8±0· 3, 10. 2±0· 3, 14. 3±0· 3, 15. 9±0· 3, 17. 4±0· 3, 18. 2±0· 3, 18. 9±0· 3 ，19. 2±0. 3, 19. 6±0. 3, 20. 2±0. 3, 21. 3±0. 3, 22. 1±0. 3, 22. 7±0. 3, 24. 7±0. 3, 28. 3土 0· 3, 28. 9±0· 3, 29. 1±0· 3 和 30. 1±0· 3。
[0016] 在一些实施方式中，化合物I的晶体多晶型物是晶体多晶型物形态D。在一些其 他实施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉末衍射图谱上在大约以下度数的2 Θ角处显示 峰位置：5. 6±0. 3, 26. 0±0. 3和26. 7±0. 3。在一些额外的实施方式中，该晶体多晶型物在 X-射线粉末衍射图谱上在大约以下度数的2 Θ角处显示峰位置：8. 5±0. 3和19. 3±0. 3。 在一些其他实施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉末衍射图谱上在大约选自以下度数 的2 Θ角处显示至少三个、至少五个、至少七个、至少十个、或者全部峰位置：5. 58, 7. 43, 8. 45, 9. 21，11. 23, 11. 98, 14. 86, 17. 025, 18. 91，22. 80, 26. 03 和 26. 72。
[0017] 在具体的实施方式中，化合物I的晶体多晶型物是晶体多晶型物形态E。在其他实 施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉末衍射图谱上在大约以下度数的2 Θ角处显示峰位 置：5. 6±0. 3, 14. 4±0. 3和23. 5±0. 3。在其他实施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉 末衍射图谱上在大约以下度数的2 Θ角处显示峰位置：18. 9±0. 3和21. 0±0. 3。在又一些 实施方式中，该晶体多晶型物在X-射线粉末衍射图谱上在大约选自以下度数的° 2 Θ角处 中显示三个或更多、五个或更多、七个或更多、十个或更多、或者全部峰位置：5. 570, 6. 846， 8. 552, 9. 505, 11. 786, 14. 374, 17. 060, 17. 431，18. 006, 18. 893, 19. 971，21. 015, 22. 347, 22 ? 840, 23. 528, 25. 496, 26. 393, 28. 264, 29. 563, 30. 710, 32. 263 和 34. 045。
[0018] 在其他实施方式中，化合物I是无定形形式。
[0019] 其他实施方式包括任意上述实施方式与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组 合。其他实施方式包括剂型，例如固体或半固体剂型，包含任意上述晶体形式、无定形形式、 或组合。在其他实施方式中，包含任意上述晶体形式、无定形形式、或组合的剂型包括以下 一种或多种：片剂，硬胶囊，软胶囊，粉末剂，栓剂和凝胶，一种或多种可注射形式，经皮贴 剂，可喷射形式以及和可植入储库。
[0020] 其他实施方式是利用任意上述实施方式来制备用于抑制，或者用于抑制NGF受体 的剂型。其他实施方式是利用任意上述实施方式来制备用于治疗选自下组的失调、疾病或 病症：急性和慢性疼痛，癌症（例如，胰腺癌、胃癌、食管癌、胃肠癌、结肠直肠癌、肺癌、肝 癌、脑癌或人神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤和髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴 瘤、黑色素瘤、恶性间皮细胞瘤、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、鳞状上皮细 胞癌），搔痒，特应性皮炎，疥疮，糠疹，炎性肠病，炎性关节炎，哮喘，人气道疾病，查加斯病， 寄生虫病，阿尔茨海默病，再狭窄，动脉粥样硬化，牛皮癣，血栓形成，皮肤疾病，炎症，炎症 相关疾病，或与髓鞘形成障碍型或脱髓鞘病有关的疾病，失调或损伤，又或者与一种或多种 Trk蛋白激酶的异常活性有关的疾病或失调，包括给予治疗有效量的如上所述的化合物、或 盐、或溶剂化物、或生理学功能性衍生物。
[0021] 意外地，大鼠中化合物I的口服生物利用度显著增加至约90-100%，与游离酸701 在大鼠中不到约20%的口服生物利用度相比是一种显著改善。
[0022] 另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上文所述的化合物以及药学上 可接受的载体。
[0023] 另一方面，本发明提供了一种利用化合物I进行医学治疗和预防的方法。
[0024] 另一方面，本发明提供了一种利用化合物I医学治疗和预防以下疾病的方法：某 些癌症（例如，胰腺癌、胃癌、食管癌、胃肠癌、结肠直肠癌、肺癌、肝癌、脑癌或人神经母细 胞瘤、成胶质细胞瘤和髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、恶性间皮 细胞瘤、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、鳞状上皮细胞癌），搔痒，特应性皮 炎，疥疮，糠疹，炎性肠病，炎性关节炎，哮喘，人气道疾病，再狭窄，动脉粥样硬化，牛皮癣， 血栓形成，查加斯病，寄生虫病，阿尔茨海默病，与髓鞘形成障碍型或脱髓鞘病有关的疾病， 失调或损伤，又或者与一种或多种Trk蛋白激酶的异常活性有关的疾病或失调，使（a)治 疗有效量的如上所述的化合物，或其盐，溶剂化物，或酯，前药，或生理学功能性衍生物，与 (bl)阿片样诘抗剂或至少一种通过不同于Trk诘抗剂的机制起作用的诘抗剂，或（b2)现有 的或已批准的抗癌药或化疗剂或至少一种现有的或已批准的抗癌药联用。
[0025] -方面，本发明通过了一种制备上文所述的化合物I的方法。
[0026] 方案1 :化合物I的合成方案
[0027]
[0028] 另一方面，本发明提供了最稳定多晶型形式的化合物I及制备工艺。
[0029] 附图简要说明
[0030] 图1显示了在CFA诱导的大鼠炎性疼痛中，化合物1(皮下注射（s.c.))的时间依 赖性疼痛缓解效果。
[0031] 图2显示了神经性（CCI)疼痛的大鼠模型中测试物的口服剂量依赖性的神经性疼 痛降低。
[0032] 图3是化合物I的多晶型形态A的IH-NMR图谱。
[0033] 图4是化合物I的多晶型形态A的X-射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0034] 图5是化合物I的多晶型形态A的拉曼图谱。
[0035] 图6是化合物I的多晶型形态A的差示扫描量热测量（DSC)图谱。
[0036] 图7是在40°C /75%相对湿度（RH) T = 0 (顶部）和T = 7天时，化合物I的多晶 型形态A的XRPD叠加。
[0037] 图8是在80°C T = 0 (顶部）和T = 7天时，化合物I的多晶型形态A的XRPD叠 加。
[0038] 图9是化合物I的多晶型形态A的STA图谱。
[0039] 图10是在T = 0(底部），T = 7天（中间，40°C /75% RH)和T = 7天（顶部， 80°C )时，化合物I的多晶型形态A的拉曼图谱叠加。
[0040] 图11是化合物I的多晶型形态B的X射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0041 ] 图12是化合物I的多晶型形态B的STA图谱。
[0042] 图13是化合物I的多晶型形态B的DSC图谱。
[0043] 图14是化合物I的多晶型形态C的X射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0044] 图15是无定形化合物I的X射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0045] 图16是化合物I的多晶型形态D的X射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0046] 图17是式I化合物的多晶型形态E的X射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0047] 发明详述
[0048] 应该理解的是，单数前置词如"一"，"一个"和"这个"常常是为了方便使用，然而， 除非另有明确说明，所有单数例子包括复数的指涉内容。而且，应该理解的是，本申请提到 的所有参考文献，包括杂志文章、书籍、专利、技术文献等，均以其全部内部被纳入本文作为 参考并且用于所有目的。
[0049] 而且，所有数字数据点应理解为由术语"约"修饰，如本申请文本所详尽描述的那 样。
[0050] 定义
[0051] 此处使用的术语"生理学功能性衍生物"是指本发明化合物的任何可生理容忍的 衍生物，例如，酯或前药，在给予哺乳动物（例如，人）时，直接或间接的转变成化合物I或 其活性代谢物。生理功能衍生物包括本发明中的化合物的前药。前药的例子可参考"冈田 等，化学药品公告1994年，42,57-61"。这样的前药可在体内代谢成本发明中的化合物。这 些前药本身可能有活性，也可能没有。
[0052] 本发明的化合物还包括有同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的质量与在 自然界中发现的传统的原子质量不同。对可能被纳入到化合物的同位素例子包括但不限 于： 2H，3H, 13C，14C，15N, 170,18O等。化合物可能存在于未溶剂化和溶剂化的形式，包括水合物 和N-氧化物。一般来说，化合物的盐，水合物，溶剂化物和N-氧化物的形式，都是包含在本 发明的范围内。本发明的某些化合物可能存在多个晶体形式或无定形的形式。通常，在本 发明所考虑的应用中所有物理形式是等同的，且这些物理形式均应在本发明范围内。
[0053] "患者"或"对象"包括但不限于：动物，例如哺乳动物。优选地，所述患者是人。
[0054] "预防