阿比特龙及其中间体的制备方法
【专利说明】阿比特龙及其中间体的制备方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请是基于35U. S. C. § 119 (e)，要求2013年6月28日提交的申请号为 61/840, 590的美国临时专利申请的权益的申请，其全部内容在此通过引用并入本文。
[0003] 就联邦资助研究和开发下所作发明的权利声明
[0004] 不适用
[0005] 对以光盘形式递交的"序列表"、表格或计算机程序列表附件的引用 [0006] 不适用
[0007] 发明背景
[0008] 本申请涉及以高得率和高纯度获得阿比特龙和衍生物（如乙酸阿比特龙）的的新 方法，以及所述方法中有用的新中间体。
[0009] 乙酸阿比特龙（ZYHGA?的活性成分）是阿比特龙的乙酸酯，其为 CYP17(17a-羟化酶/C17,20-裂合酶）的抑制剂。乙酸阿比特龙在化学上被命名为 (3 β )-17-(3-吡啶基）雄留-5, 16-二烯-3-基乙酸酯，且其结构为：
[0011] 乙 A 酸 bir 阿 ate 比 r 特 ne 龙 acetate
[0012] 乙酸阿比特龙是强生公司（Johnson and Johnson)以商标名ZYTIGA?制造的。阿 比特龙的前药抗雄激素乙酸阿比特龙是以250mg的片剂给药以治疗转移性去势抵抗性前 列腺癌。第三期临床试验在2010年9月开始，且结果显示总存活期延长3. 9个月。随后， 在加速的六个月审查后，在2011年4月乙酸阿比特龙经FDA批准。截至2012年3月，乙酸 阿比特龙的产量超过2. 5吨且全球销售额超过4亿美元。
[0013] 乙酸阿比特龙是Gerry Potter在1990年在伦敦癌症研究所的关于癌症治疗的 英国癌症研究中心发现。乙酸阿比特龙的商业化权利被转让给英国技术集团（British Technology Group, BTG pic)。乙酸阿比特龙的早期路径如图5所示（见美国专利 5, 604, 213号，方案1)。简言之，在2, 6-二-叔丁基-4-甲基吡啶（DTBMP)的存在下，在二 氯甲烷（DCM)中采用三氟甲磺酸酐（Tf2O)处理乙酸普拉睾酮酯1得到粗制的三氟甲磺酸乙 烯酯2。采用硅胶柱层析纯化所得粗产品混合物，接着从正己烷重结晶以得到得率为58% 的纯化的三氟甲磺酸乙烯酯2。随后在催化量的二氯化双（三苯膦）钯（II) (Pd(PPh3)2Cl2) 存在下完成三氟甲磺酸乙烯酯2和二乙基（3-吡啶基）硼烷3的Suzuki偶合。通过硅胶 柱层析纯化所得粗产品混合物，接着从正己烷中重结晶。以84%的得率得到所需乙酸阿比 特龙。
[0014] 后续努力涉及在不使用柱层析的情况下分离三氟甲磺酸乙烯酯2(见 TO2006021776Al，见图6，方案2)。同时，采用易得的碱（2,6-二甲基吡啶，Et3N，或DIPEA) 代替昂贵的DTBMP。尽管付出上述努力，乙酸普拉睾酮酯1的转化仅有中等得率。如HPLC 所示，所述粗产品混合物包含约60%的三氟甲磺酸乙烯酯2和约20%的未反应的乙酸普拉 睾酮酯1以及一定量的三烯4。
[0015] 乙酸普拉睾酮酯1和三烯4均难以通过重结晶有效去除。所述粗制三氟甲磺酸乙 烯酯2混合物未经纯化接着直接进入与二乙基（3-吡啶基）硼烷3进行的后续Suzuki偶 合。所得粗产品混合物确定含有乙酸阿比特龙酯和约3/1比例的未反应的乙酸普拉睾酮酯 1，但也含有一定量的三烯5。同样，乙酸普拉睾酮酯1和二烯5难以通过重结晶有效去除。
[0017] 然而，BTG pic报道称乙酸普拉睾酮酯1和三烯5均可通过成盐步骤成功去除 (W02006021776A1)。对应的酸可选自盐酸、硫酸、甲苯酰或甲磺酸（MsOH)。在所评估的四种 盐中，乙酸阿比特龙MsOH盐显示结果最好。乙酸阿比特龙MsOH盐优选地从MTBE和乙酸乙 酯的混合物制得（图7,方案3)。在从异丙醇（IPA)重结晶后，以约33%的总得率得到所述 纯化的乙酸阿比特龙MsOH盐，且纯度从87. 7%提高到96. 4%。
[0018] Wanle制药（CN102030798A)公开了 一种紧密相关的方法，其使用三氟甲磺酸 (CF3SO3H)代替MsOH生产了对应的乙酸阿比特龙三氟甲磺酸盐（图8,方案4)。乙酸阿比 特龙三氟甲磺酸盐也是优选地从MTBE和乙酸乙酯的混合物制得。首先使用Na 2CO3 (水性） 中和所得重结晶的乙酸阿比特龙三氟甲磺酸盐，接着从正己烷重结晶生成所需乙酸阿比特 龙。
[0019] 在图9,方案5示意描述了一种以普拉睾酮6开始、可避免使用昂贵的位阻碱 (DTBMP)以及有毒的Tf 2O的不同方法（见美国专利5, 604, 213号和WO 95/09178)。在催 化量的硫酸肼（H2NNH2-H2SO 4)存在下将普拉睾酮6与水合肼（H2NNH2-H2O)在乙醇中混合，得 到得率为98%的腙7。在用I 2处理乙醚和四氢呋喃混合物中的腙7和1，1，3, 3-四甲基胍 (TMG)后得到得率为90 %的碘乙烯8。
[0020] 在催化量的Pd(PPh3)2Cl2存在下，碘乙烯8和二乙基（3-吡啶基）硼烷3之间也 可进行Suzuki反应。然而，所述反应非常慢，需要2-4天完成。所得产品混合物包含约5% 的二聚体10。在后续从乙腈/甲醇和甲苯/甲醇的混合物作重结晶后，制得得率为57%的 具有所需纯度水平的阿比特龙9。用吡啶配制的乙酸酐（Ac 2O)处理阿比特龙9得到粗制乙 酸阿比特龙。仍需反相柱层析以去除对应的二聚体11。
[0021]
[0022] Crystal Pharm(W02013030410A2)公开了另一种获得阿比特龙9的方法（图10， 方案6)。起始于普拉睾酮6,基于美国专利5, 604, 213号提供的条件，经过两步得到得率为 86%的碘乙烯8 (图9,方案5)。碘乙烯8中的羟基以90%的得率转换为其对应的叔丁基二 甲基甲硅烷基（TBS)醚12。在低温条件下（_78°C)将n-BuLi加入甲硅烷基醚12,使用硼 酸三乙酯捕获对应的乙烯基锂中间体，接着进行水解从而经两步提供得率为81%的乙烯基 硼酸13。在回流温度（约70°C )下，在四氢呋喃和水的混合物中，有适当的碱和催化量（6 摩尔％ )的二氯[1，1'_双（二苯膦）二茂铁]-钯（II) (Pd(dppf)Cl2)-二氯甲烷存在下， 将乙烯基硼酸13与3-溴吡啶偶合。在反应完成后，浓缩所述混合物并采用乙酸乙酯稀释， 接着添加盐酸水溶液获得阿比特龙9。随后，以70%得率分离所得阿比特龙9盐酸盐（从 普拉睾酮6开始的总得率为49% )，纯度未知。
[0023] Zach系统（W02013053691A1，见图11，方案7)描述了一种通过甲酸普拉睾酮14制 备阿比特龙6的改进的方法，其与BTG的方法紧密相关。使用甲酸处理普拉睾酮6以定量产 生甲酸普拉睾酮14。在2, 6-二甲基吡啶存在下，将甲酸普拉睾酮14与Tf2O在二氯甲烷中反 应，得到粗制三氟甲磺酸乙烯酯15。所述反应的转换率为80-85%，产生70-75%的三氟甲 磺酸乙烯酯15,15-20%的未反应的甲酸普拉睾酮14,和〈3%的二烯烃16。在Pd(PPh 3)2Cl2 的存在下，将所述粗制混合物与二乙基（3-吡啶基）硼烷3进行Suzuki交叉-偶合得到粗 制甲酸阿比特龙17。用甲醇配制的10 % NaOH水溶液水解所得混合物得到粗制阿比特龙9。 在二氯甲烷/甲醇中纯化粗制阿比特龙9,且从普拉睾酮6开始，所得纯化阿比特龙9的总 得率约50 %。随后以非常直接的方式实现阿比特龙9的乙酰化，从而以90 %的得率得到乙 酸阿比特龙。
[0024] CRC 中心（申请人同美国专利 5, 6〇4, 213 号）在 Organic Preparations and Procedures Int.，29 (I) ,123-134(1997)中记载到（见方案5)，在未保护3-羟基官能团的 情况下，进行碘乙烯8与二乙基（3-吡啶基）硼烷3的钯催化交联-偶合反应得到阿比特 龙（I)，然而，在偶合反应中三氟甲磺酸烯醇酯（即乙烯三氟甲磺酸普拉睾酮（V))的使用是 不允许如此选择的。
[0025] 5七6仰丨(18,2010,75,936-943中报道（见图12，方案8)通过将1(腿05(0.51，甲苯配 制）加入四氢呋喃中的羟基保护普拉睾酮18和PhNTf 2可形成具有接近定量得率的三氟甲 磺酸乙烯酯19。在这个公开的方法中，采用高毒性的保护基团（甲氧基甲基，Μ0Μ，从致癌 物质氯甲基甲醚（MOMCl)生成）保护普拉睾酮18,这限制了其在制药工业的使用。此外，这 个公开方法的反应条件必须在-78°C以下。不仅如此，产品需要使用柱层析分离。
[0026] 本领域需要一种有效的制备阿比特龙和其衍生物的方法，该方法可以解决其他方 法所描述的困难。本发明设法解决了这种需要，例如发现在偶合反应中使用乙烯三氟甲磺 酸普拉睾酮（V)是可行的。在此还提供了阿比特龙（I)制备的其他改进。
[0027] 发明概述
[0028] 在一方面，本发明提供了一种制备式（IV)化合物的方法：
[0030] 其中R代表羟基保护基团。
[0031] 所述方法包括：
[0032] a)将式（II)化合物
[0034] 转化为式（III)化合物
[0036] b)将式（III)化合物与三氟甲基磺酰化试剂反应，接着与强碱反应得到式（IV)化 合物。
[0037] 在另一方面，本发明提供了一种制备式（I)阿比特龙的方法：
[0039] 所述方法包括：
[0040] (a)将式（II)化合物
[0042] 转化为式（III)化合物
[0044] 其中R代表羟基保护基团；
[0045] (b)将式（III)化合物与三氟甲基磺酰化试剂反应，接着与强碱反应得到式（IV) 化合物
[0047] (C)脱保护式（IV)化合物以得到式（V)化合物
[0049] (d)将式（V)化合物与式（VI)化合物偶合
[0051] 其中X代表硼（烷）基，
[0052] 以得到式（I)阿比特龙。
[0053] 依据上述本发明的优选实施方式，对于在步骤（d)中所使用的式（VI)化合物，X代 表硼（烷）基，其可以是- BY2基团，其中各Y选自烷基、烷氧基或羟基基团。更优选地，各 Y是乙基或羟基。
[0054] 步骤（d)的偶合在钯催化剂存在下在有机溶剂中进行。在具体的实施方式中， 所述钯催化剂选自下组：二氯化双（三苯膦）钯（II) (PdCl2(PPh3)2)、四（三苯膦）钯 (Pd (PPh3) 4)、三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2(dba)3)、乙酸钯（Pd (OAc)2)、二氯（1、2-双（二 苯膦）乙烷）钯（II) (PdCl2(dppe)2)、二氯化[1，Γ -双（二苯膦）二茂铁]钯（II)二氯 甲烷（PdCl2 (dppf) ^CH2Cl2)、二氯化双（苄腈）钯（II) (Pd(PhCN)2Cl2)和二氯化双（乙腈） 钯（II) (Pd(CH3CN)2Cl2)、或其组合。更优选地，所述钯催化剂为二氯化双（三苯膦）钯（II) (PdCl 2(PPh3)2)。所述有机溶剂可以是四氢呋喃（THF)、乙腈（MeCN)、乙醇、2-甲基四氢呋喃 (Me-THF)、甲苯（PhMe)、或这些溶剂的两种或多种的混合物、或这些溶剂的一种或多种与水 混合。
[0055] 步骤（d)的偶合也在碱存在下进行。优选地，所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、磷 酸钠、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、或其组合。
[0056] 依据本发明的优选的实施方式，通过使用酰化剂处理从上述方法获得的式（I)阿 比特龙将（I)进一步转换为式（I'）的乙酸阿比特龙，
[0058] 所述酰化剂优选地为乙酸酐（Ac2O)或乙酰氯，更优选地，所述酰化剂为乙酸酐 (Ac 2O)。所述酰化反应在碱存在下进行，所述碱选自下组：4_二甲基氨基吡啶（DMAP)、三乙 胺（Et3N)、N-乙基二异丙基胺（DIPEA)和吡啶。更优选地，所述碱为4-二甲基氨基吡啶 (DMAP)〇
[0059] 依据本申请的另一方面，本发明提供了一种纯化方法，其进一步包括通过如下步 骤纯化式（I'）乙酸阿比特龙：
[0060] a)提供有机溶剂中的乙酸阿比特龙溶液；
[0061] b)加热所述溶液；
[0062] c)分离乙酸阿比特龙的晶型，和
[0063] d)干燥所分离的乙酸阿比特龙的晶型。
[0064] 此方法提高了乙酸阿比特龙（I'）的纯度。优选地，所述有机溶剂选自下组：正己 烷、正庚烷、环己烷、丙酮、乙腈（MeCN)、二甲亚砜（DMSO)、甲醇、乙醇、或这些溶剂的两