一种截短侧耳素类抗生素的合成中间体及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药技术领域，特别是涉及一种截短侧耳素类抗生素的合成中间 体及其合成方法。
【背景技术】
[0002] 截短侧耳素类抗生素是一簇应用较为成熟的半合成兽用抗生素：其中泰妙菌素与 沃尼妙林对多种革兰氏阳性球菌包括大多数葡萄球菌和链球菌及多种支原体和某些螺旋 体有良好抗菌活性，延胡索酸泰妙菌素也是被广泛使用的截短侧耳素类抗生素。当前，泰妙 菌素的合成主要通过对姆替林内核上两个活性羟基进行修饰获得，但是由于姆替林本身具 有两个非选择性羟基，如果直接将截短侧耳素水解得到姆替林，将破坏其选择性，使姆替林 无法用于抗生素合成。如传统的合成泰妙菌素工艺中，由于截短侧耳素的7-OH本身带有一 个羟基乙酸侧链，导致必须使用受危险化学品管制的2-二乙胺基乙硫醇与其成硫醚反应。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种具有两个活性羟基的反应选择性的截短侧耳素类抗 生素的合成中间体。
[0004] 本发明的另一目的是提供上述截短侧耳素类抗生素的合成中间体的合成方法。
[0005] 为实现上述目的所采取的技术方案为：
[0006] -种截短侧耳素类抗生素的合成中间体，其特征在于其分子式结构为：
[0008] 上述截短侧耳素类抗生素的合成中间体的合成方法，其特征在于其工艺步骤为：
[0009] 1)将截短侧耳素溶于其质量4~5倍的有机胺溶剂中，降温至0~15°C，然后在 搅拌条件下加入其质量〇. 2~0. 3倍的二碳酸二叔丁酯，以及其质量0. 05~0. 1倍的四氢 呋喃，保温反应3~5h ;
[0010] 2)将过程1)反应所得的产物浓缩，减压蒸馏得到4-OH保护截断侧耳素固体；
[0011] 3)将4-OH保护截断侧耳素固体溶于其质量4~5倍的水中，用无机碱溶液将pH 调整至10. 5~11. 0,升温至40~45°C水解20~24小时，然后按照加水量：甲基异丁基酮 =2~4 :1的体积比加入甲基异丁基酮，萃取并分去水相，得到4-OH保护姆替林的甲基异 丁基酮溶液；
[0012] 4)向4-OH保护姆替林的甲基异丁基酮溶液中滴加截短侧耳素质量0. 1~0. 3倍 的乙酸酐，在45~50°C温度条件下反应3~5小时，将反应物蒸干得到4, 7-OH双保护姆替 林。
[0013] 具体反应过程可表述为：
[0015] 所述过程1)中，有机胺溶剂为吡啶、哌啶、二乙胺或三乙胺。
[0016] 所述过程1)中无机碱为氢氧化钠、乙醇/乙醇钠、氢氧化锂或氢氧化钾。
[0017] 本发明以截短侧耳素为合成前体，水解掉一分子羟基乙酸后得到可以分别对两个 活性羟基进行选择性修饰的双保护姆替林，这种4, 7-OH双保护姆替林可根据需要继续合 成延胡索酸泰妙菌素或者其他截短侧耳素类抗生素，是良好的半合成抗生素前体。本发明 由截短侧耳素合成双保护姆替林，根据选择原料与工艺配比变化，收率85~96%之间，有 机胺回收率大于84 %，成本可控。
[0018] 具体实施方法
[0019] 下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本 发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
[0020] 实施例1
[0021] 取1000 kg截短侧耳素晶体，投入10m3搪玻璃反应釜中，加入4000kg吡啶，搅拌溶 解，降温至(TC，投入300kg二碳酸二叔丁酯以及50kg四氢呋喃，保温反应3小时。反应结束 后，浓缩并减压蒸馏，直至得到干燥的固体。向罐内加入4000kg水，用20%的氢氧化钠将pH 调整至10. 5,升温至40°C，水解20小时，按照水：甲基异丁基酮=2 :1的比例加入2000kg 甲基异丁基酮，保温40°C萃取，萃取完成后保留有机相。保温状态下，向有机相中缓慢滴加 250kg乙酸酐，保温反应3小时，得到双保护姆替林的甲基异丁基酮溶液，含量37. 68 %，收 率90. 44%，可直接用于合成延胡索酸泰妙菌素或盐酸沃尼妙林。可回收吡啶3820kg，回收 率 95. 5%。
[0022] 实施例2
[0023] 取200kg截短侧耳素晶体，投入6m3搪玻璃反应釜中，加入900kg哌啶，搅拌溶解， 降温至5°C，投入50kg二碳酸二叔丁酯以及12kg四氢呋喃，保温反应4小时。反应结束后， 升温浓缩并减压蒸馏，直至得到干燥的固体。向罐内加入1000 kg水，用15%氢氧化钾将pH 调整至11. 0,升温至42°C，水解22小时，按照水：甲基异丁基酮=2. 5 :1的比例加入400kg 甲基异丁基酮，保温42°C萃取，萃取完成后保留有机相。保温状态下，向有机相中缓慢滴加 40kg乙酸酐，保温反应4小时，得到双保护姆替林的甲基异丁基酮溶液，含量38. 40%，收率 92. 15%。可直接用于合成延胡索酸泰妙菌素或盐酸沃尼妙林。可回收哌啶866kg，回收率 96. 2%〇
[0024] 实施例3
[0025] 取100g截短侧耳素晶体，投入1000L三口烧瓶中，加入500g二乙胺，搅拌溶解，降 温至2°C，投入25g二碳酸二叔丁酯以及7. 5g四氢呋喃，保温反应5小时。反应结束后，升 温浓缩并减压蒸馏，直至得到干燥的固体。向罐内加入450g水，用20%的乙醇/乙醇钠将 pH调整至10. 7,升温至44 °C，水解21小时，按照水：甲基异丁基酮=3:1的比例加入150g 甲基异丁基酮，保温44°C萃取，萃取完成后保留有机相。保温状态下，向有机相中缓慢滴加 30g乙酸酐，保温反应5小时，得到双保护姆替林的甲基异丁基酮溶液，含量49. 05 %，收率 88.30%。溶液可直接用于合成延胡索酸泰妙菌素或盐酸沃尼妙林。可回收二乙胺420g，回 收率84. 0%。
[0026] 实施例4
[0027] 取800kg截短侧耳素晶体，投入10m3搪玻璃反应釜中，加入4000kg三乙胺，搅拌 溶解，降温至4°C，投入160kg二碳酸二叔丁酯以及64kg四氢呋喃，保温反应5小时。反应 结束后，升温浓缩并减压蒸馏，直至得到干燥的固体。向罐内加入3500kg水，用24%的氢 氧化锂将pH调整至10. 9,升温至41°C，水解24小时，按照水：甲基异丁基酮=3. 5:1的比 例加入1000 kg甲基异丁基酮，保温41°C萃取，萃取完成后保留有机相。保温状态下，向有 机相中缓慢滴加80kg乙酸酐，保温反应3小时，得到双保护姆替林的甲基异丁基酮溶液，含 量70. 88 %，收率95. 70 %，溶液可直接用于合成延胡索酸泰妙菌素或盐酸沃尼妙林。可回 收三乙胺3420g，回收率85. 5%。
[0028] 实施例5
[0029] 取IlOOkg截短侧耳素晶体，投入10m3搪玻璃反应釜中，加入5500kg吡啶，搅拌溶 解，降温至〇°C，投入330kg二碳酸二叔丁酯以及IlOkg四氢呋喃，保温反应3小时。反应 结束后，升温浓缩并减压蒸馏，直至得到干燥的固体。向罐内加入5500kg水，用10%的氢 氧化钠将PH调整至10. 6,升温至43°C，水解23小时，按照水：甲基异丁基酮=2 :1的比例 加入2750kg甲基异丁基酮，保温43°C萃取，萃取完成后保留有机相。保温状态下，向有机 相中缓慢滴加330kg乙酸酐，保温反应5小时，得到双保护姆替林的甲基异丁基酮溶液，含 量32. 68%，收率91. 50%，溶液可直接用于合成延胡索酸泰妙菌素或盐酸沃尼妙林。可回 收吡啶5340kg，回收率97. 09%。
【主权项】
1. 一种截短侧耳素类抗生素的合成中间体，其特征在于其分子式结构为：2. -种如权利要求1所述的截短侧耳素类抗生素的合成中间体的合成方法，其特征在 于其工艺步骤为： 1) 将截短侧耳素溶于其质量4~5倍的有机胺溶剂中，降温至0~15°C，然后在搅拌 条件下加入其质量〇. 2~0. 3倍的二碳酸二叔丁酯，以及其质量0. 05~0. 1倍的四氢呋喃， 保温反应3~5h; 2) 将过程1)反应所得的产物浓缩，减压蒸馏得到4-0H保护截断侧耳素固体； 3) 将4-0H保护截断侧耳素固体溶于其质量4~5倍的水中，用无机碱溶液将pH调整 至10. 5~11. 0,升温至40~45°C水解20~24小时，然后按照加水量：甲基异丁基酮= 2~4 :1的体积比加入甲基异丁基酮，萃取并分去水相，得到4-0H保护姆替林的甲基异丁 基酮溶液； 4) 向4-0H保护姆替林的甲基异丁基酮溶液中滴加截短侧耳素质量0. 1~0. 3倍的乙 酸酐，在45~50°C温度条件下反应3~5小时，将反应物蒸干得到4, 7-OH双保护姆替林。3. 按照权利要求2所述的截短侧耳素类抗生素的合成中间体的合成方法，其特征在于 所述过程1)中，有机胺溶剂为吡啶、哌啶、二乙胺或三乙胺。4. 按照权利要求2所述的截短侧耳素类抗生素的合成中间体的合成方法，其特征在于 所述过程1)中无机碱为氢氧化钠、乙醇/乙醇钠、氢氧化锂或氢氧化钾。
【专利摘要】本发明涉及一种截短侧耳素类抗生素的合成中间体及其合成方法。本发明以截短侧耳素为合成前体，水解掉一分子羟基乙酸后得到可以分别对两个活性羟基进行选择性修饰的双保护姆替林，这种4,7-OH双保护姆替林可根据需要继续合成延胡索酸泰妙菌素或者其他截短侧耳素类抗生素，是良好的半合成抗生素前体。本发明由截短侧耳素合成双保护姆替林，根据选择原料与工艺配比变化，收率85～96%之间，有机胺回收率大于84%，成本可控。
【IPC分类】C07C69/28, C07C67/08
【公开号】CN105384634
【申请号】CN201510788111
【发明人】赵伯龙
【申请人】宁夏泰瑞制药股份有限公司
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2015年11月17日