一种α-氨基酸的制备方法

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一种α-氨基酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种α -氨基酸或其衍生物的制备方法,属于制药技术领域。
【背景技术】
[0002] α-氨基酸,是蛋白质的主要组分。(1R,2S)-1_氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸等 α-氨基酸,在有机合成中,通常以其酯或酰胺化物或盐等衍生物形式用于制备所需化合 物或药物,如其酰胺化物(IR, 2S)-1_叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸,其酯化物 (IR, 2S) -1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸甲酯,或(IR, 2S) -1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基环 丙烷甲酸乙酯。这些化合物是制备多种化合物或药物如Sim印revir的重要中间体;寻找易 于操作处理适于大规模生产的方法,对药物的制备是有必要的。

【发明内容】

[0003] 发明概述
[0004] 本发明提供了一种适于工业化的制备式(1)所示的α -氨基酸或其衍生物的方法
[0006] 其中,
[0007] &选自羟基,氯,溴,取代或未取代的C1-C8烷氧基,甲磺酰氧基,苯磺酰氧基,对甲 苯磺酰氧基,或对硝基苯磺酰氧基;
[0008] 私和1?3独立地为:氢;或任意取代或未取代的直链或支链的烷基,环烷基,烯基,杂 环烷基,苯基,杂芳基;或私和R 3和其所连接的碳原子一起构成取代或未取代的C3-C6环烷 基,杂环烷基,杂芳基;
[0009] R4为氢或氨基的保护基,如叔丁氧羰基,苄氧羰基,苯甲酰基,乙酰基,9-芴甲氧羰 基等。
[0010] 发明详述
[0011] -种α-氨基酸或其衍生物,称为化合物(1),其结构式如下式(1)所示:
[0013] 其中,
[0014] &选自羟基,氯,溴,取代或未取代的C1-C8烷氧基,甲磺酰氧基,苯磺酰氧基,对甲 苯磺酰氧基,或对硝基苯磺酰氧基;
[0015] RjPR3独立地选自:氢;或任意取代或未取代的直链或支链的烷基,环烷基,烯基, 杂环烷基,苯基,杂芳基;或私和R 3和其所连接的碳原子一起构成取代或未取代的C3-C6环 烷基,杂环烷基,杂芳基;
[0016] R4为氢或氨基的保护基,如叔丁氧羰基,苄氧羰基,苯甲酰基,乙酰基,9-芴甲氧羰 基等。
[0017] 发明人通过研究,开发了一种制备化合物(1)的方法,包括:将式(01)所示的金属 络合物在碱存在下,在有机溶剂中转化为化合物(02):
[0019] 其中,
[0020] Ar为未取代的苯基或被取代基取代的苯基,所述取代基选自卤素,烷基,烷氧基, 卤代烷基;
[0021] M为二价金属离子,选自镍,锌,铜;
[0022] X1选自氢,氯,溴,碘,甲磺酰氧基,苯磺酰氧基,对甲苯磺酰氧基,对硝基苯磺酰氧 基;
[0023] R2, R3如前述所定义。
[0024] 在一些实施例中,Ar为苯基。在一些实施例中,Ar为2-氯苯基。在一些实施例 中,Ar为对甲基苯基。
[0025] 在一些实施例中,M为二价镍离子。在一些实施例中,M为二价锌离子。在一些实 施例中,M为二价铜离子。
[0026] 在一些实施例中,X1为氢。在一些实施例中,X1为氯。在一些实施例中,X 1为溴。
[0027] 在一些实施方式中,R3为氢,R2不为氢,化合物(01)与化合物(01-1),在碱存在 下,在有机溶剂中反应,转化为化合物(02);反应如下式所示:
[0028]
[0029] 其中,X2选自氯,溴,碘,甲磺酰氧基,苯磺酰氧基,对甲苯磺酰氧基,对硝基苯磺酰 氧基;Ar,M,X 1,私如前述所定义。
[0030] 在一些实施方式中,R2, R3相同且不为氢,化合物(01)与化合物(01-1),在碱存在 下,在有机溶剂中反应,转化为中间态化合物(02-1);然后化合物(02-1)与化合物(01-1) 继续反应,转化为化合物(02);反应如下式所示:
)
[0032] 其中,Ar,M,X1, X2, R2, R3如前述所定义。
[0033] 在一些实施方式中,R2, R3和其所连接的碳原子一起构成取代或未取代的C3-C6 环烷基,三元-六元杂环烷基,或杂芳基;化合物(01)与化合物(01-2),在碱存在下,在有 机溶剂中反应,转化为中间态化合物(02-2),然后化合物(02-2)继续反应,转化为化合物 (02);反应如下式所示:
[0034]
[0035] 其中,R2'选自任意取代或未取代的:直链或支链的烷基,环烷基,烯基,杂环烷基; Ar,M,X1, X2, R2,私如前述所定义。
[0036] 在一实施方式中,化合物(01)与化合物(01-3)即1,4_二取代-2-丁烯,在碱存 在下,在有机溶剂中反应,先转化为中间态化合物(02-3),然后转化为化合物(02-4);反应 如下式所示:
)
[0038] 其中,X3独立地选自氯,溴,碘,甲磺酰氧基,苯磺酰氧基,对甲苯磺酰氧基,对硝基 苯磺酰氧基;Ar,M,X 1,《2如前述所定义。
[0039] 在一实施方式中,化合物(01)与化合物(01-5),在碱存在下,在有机溶剂中反应, 转化为化合物(02-5);反应如下式所示:
[0041] 其中,AnMJ1, Xjn前述所定义。
[0042] 所述化合物(01)或化合物(02)在五元氮杂环基上的手性碳的构型选择,根据目 标物化合物(1)的构型来选择,若化合物(1)为S构型,则化合物(01)或化合物(02)为相 应的S构型;若化合物(1)为R构型,则化合物(01)或化合物(02)为相应的R构型。
[0043] 所述碱选自:叔丁醇锂,叔丁醇钾,甲醇钠,乙醇钠,氢氧化钾,氢氧化钠,氢氧化 钡,1,8_二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),碳酸钾,碳酸铯中的一种或几种。
[0044] 在一些实施方式中,所述碱为叔丁醇锂,叔丁醇钾,甲醇钠,氢氧化钾,氢氧化钠, 碳酸铯中的一种或几种。在一些实施方式中,所述碱为叔丁醇锂。在一些实施方式中,所述 碱为氢氧化钾。在一些实施方式中,所述碱为碳酸铯。
[0045] 所述碱与化合物(01)的投料比例需要控制一定范围。通过研究,化合物(01)与 碱的摩尔比为1:2-1:5. 5。在一些实施方式中,化合物(01)与碱的摩尔比为1:2. 6-1:5. 5。 在一些实施方式中,化合物(01)与碱的摩尔比为1:3-1:5. 5。在一些实施方式中,化合物 (01)与碱的摩尔比为1:4. 5-1:5. 5。在一些实施方式中,化合物(01)与碱的摩尔比为1:5。
[0046] 所述有机溶剂选自:二氯甲烷,四氢呋喃,二甲基乙酰胺,N,N_二甲基甲酰胺 (DMF)中的一种或几种。在一些实施方式中,所述有机溶剂为四氢呋喃。在一些实施方式 中,所述有机溶剂为2-甲基四氢呋喃。在一些实施方式中,所述有机溶剂为二氯甲烷。
[0047] 化合物(01)经过反应转化为化合物(02)的反应温度为-20°C -40°C。在一些实施 方式中,所述反应温度为-l〇°C -30°C。在一些实施方式中,所述反应温度为-KTC -25°C。 在一些实施方式中,所述反应温度为-5 °C -20 °C。
[0048] 为进一步提高反应的质量,避免杂质的产生,反应可以在惰性气体保护下进行,惰 性气体为氮气,氦气,氩气等不与反应中的物料或产物发生反应的气体。在一些实施方式 中,使用氮气为保护气体。
[0049] 为了提高产物的质量,阻止后续反应步骤中杂质的产生,产物化合物(02)可以进 一步纯化,如可以采用打浆,洗涤,结晶,多次结晶等方式提纯。可以用于提纯的溶剂有醇类 溶剂,酯类溶剂中的一种或几种溶剂。所述可用于提纯化合物(02)的醇类溶剂有甲醇,乙 醇,异丙醇,酯类溶剂有乙酸乙酯,乙酸异丙酯等。提纯时化合物(02)与溶剂的质量体积比 为 lg:0· 5mL_lg:15mL〇
[0050] 在一些实施方式中,化合物(02)在甲醇中重结晶,化合物(02)与甲醇的质量体积 比为lg: lmL-lg:5mL;在一些实施方式中,化合物(02)在甲醇中重结晶,化合物(02)与甲 醇的质量体积比为lg: lmL-lg: 3mL。
[0051] 在一些实施方式中,化合物
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