用于制备醚化合物的方法

文档序号:9627144阅读:1251来源:国知局
用于制备醚化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于制备由下式(3)表示的醚化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 由式(3)表示的醚化合物用于制备核苷酸的亚磷酰胺:
[0004] 其中R表示具有1至6个碳原子的烷基。由式(3)表示的醚化合物可以由双(氯 甲基)醚制备(参见WO 2013/027843)。然而,双(氯甲基)醚是非常反应性的化合物,并 且它在工业中不易使用。
[0005] 为了制备α,α ' -二饱和的二甲醚,有建议使用双(芳氧基甲基)醚代替双(氯 甲基)醚(参见 USP-3, 954, 878, JP Hei 04-036269Α)。

【发明内容】

[0006] 本发明提供了一种用于制备由式(3)表示的醚化合物的方法,所述方法包括:
[0007] 步骤A :将式⑴表示的化合物:
[0009] 其中η表示0至5的整数,X表示卤原子、具有1至3个碳原子的烷基、氰基、硝基 或三氟甲基,
[0010] 与具有1至6个碳原子的金属烷烃硫醇盐(metal alkanethiolate)在2-甲氧基 乙醇中反应,
[0011] 步骤B :向在步骤A中获得的反应混合物加入水和具有5至8个碳原子的烃溶剂, 并分离有机层,
[0012] 步骤C :从在步骤B中获得的所述有机层中蒸馏掉所述溶剂,以制备双(烷硫基甲 基)醚,以及
[0013] 步骤D :将在步骤C中获得的所述双(烷硫基甲基)醚与2-氰基乙醇和卤化剂在 醚溶剂中反应。
【具体实施方式】
[0014] 首先,详细解释步骤A。
[0015] 由式(1)表示的化合物的实例包括双(苯氧基甲基)醚、双(4-氯苯氧基甲基) 醚、双(4-硝基苯氧基甲基)醚、双(4-氰基苯氧基甲基)醚、双(2,4_二氯苯氧基甲基) 醚、双(2,4,6_三氯苯氧基甲基)醚、双(2,3,6_三氯苯氧基甲基)醚、双(2,3,5,6_四氯苯 氧基甲基)醚、双(2,3,4,6_四氯苯氧基甲基)醚、双(2,3,4,5,6_五氯苯氧基甲基)醚、 双(2,6-二氯-4-硝基苯氧基甲基)醚、双(2,6-二氯-4-氰基苯氧基甲基)醚、双(2,4, 6-三溴苯氧基甲基)醚、双(2, 3,4, 5,6-五溴苯氧基甲基)醚、双(2,6-二溴-4-硝基苯氧 基甲基)醚、双(2,6_二溴-4-氰基苯氧基甲基)醚和双(2,3,4,5,6_五氟苯氧基甲基) 醚。
[0016] 在本发明中优选使用双(2,4,6_三氯苯氧基甲基)醚。
[0017] 具有1至6个碳原子的金属烷烃硫醇盐的实例包括如甲烷硫醇钠、乙烷硫醇钠、甲 烷硫醇锂和甲烷硫醇钾等之类的金属烷烃硫醇盐。金属烷烃硫醇盐是可商购的,并且可以 使用金属烷烃硫醇盐的水溶液,例如,甲烷硫醇钠和水的混合物(例如,50%水性甲烷硫醇 钠)。而且,它可以在反应体系中制备通过如下方式制备:将具有1至6个碳原子的烷烃硫 醇与金属(例如,Na或K)反应,将具有1至6个碳原子的烷烃硫醇与金属氢化物(例如, NaH或KH)反应,或将具有1至6个碳原子的烷烃硫醇与金属氢氧化物(例如,NaOH或Κ0Η) 反应。
[0018] 在本发明中优选使用甲烷硫醇钠(NaSCH3)。
[0019] 在步骤A中,使用2-甲氧基乙醇作为溶剂。
[0020] 相对于由式(1)表示的化合物,金属烷烃硫醇盐通常为2至4当量,优选3当量。
[0021] 相对于由式(1)表示的化合物,2-甲氧基乙醇的量通常为按重量计1至20倍,优 选按重量计5至10倍。
[0022] 在步骤A中的反应温度在90至120°C、优选100至105°C的范围内。反应时间在 1至24小时、优选4至6小时的范围内。
[0023] 可以通过例如以下方式确认反应的完成:将一部分反应混合物取样,并用气相色 谱(GC)、薄层色谱(TLC)、液相色谱(LC)等分析它。
[0024] 接着,具体解释步骤B。
[0025] 具有5至8个碳原子的饱和的烃溶剂的实例包括:饱和的链烃溶剂比如戊烷、己 烷、庚烷和辛烷,以及饱和的环烃溶剂比如环己烷和环辛烷。在本发明中,优选使用具有5 至8个碳原子的饱和的烃溶剂,且更优选使用己烷或庚烷。
[0026] 在步骤B中,将饱和的烃溶剂和水加入至在步骤A中获得的反应混合物中,通常在 搅拌下加入,随后充分搅拌。随后,将混合物静置,以将其分离为水层和有机层。
[0027] 相对于在步骤A中使用的2-甲氧基乙醇,加入至反应混合物中的水的量通常为按 重量计0. 5至10倍,优选按重量计1至4倍。此外,水可以含有碱或无机盐,且可以使用例 如10 %氢氧化钠水溶液或氯化钠溶液。
[0028] 相对于在步骤A中使用的2-甲氧基乙醇,加入的烃溶剂的量通常为按重量计1至 20倍,优选按重量计4至12倍。
[0029] 通常在10至80°C将烃溶剂和水加入至反应混合物,随后也通常在10至80°C搅 拌。烃溶剂和水可以以任何次序加入,或者可以将它们同时倒入。
[0030] 将混合物分离为水层和有机层。为了分离这些层,可以用无机碱(例如,氢氧化钠 水溶液)或无机酸(例如,稀盐酸)将水层的PH调节至9至12。
[0031 ] 在分离之后,可以再次用烃溶剂萃取水层。
[0032] 在步骤B中,可以用水、盐水或pH为8至11的碱溶液洗涤所得的有机层。洗涤中 所使用的水通常相对于有机层为按重量计1至4倍。如果需要,可以通过加入干燥剂如无 水硫酸钠或无水硫酸镁,或加入吸附剂如活性碳,对有机层进行干燥或脱色。
[0033] 接着,详细解释步骤C。
[0034] 在步骤C中,通过从在步骤B中获得的有机层中蒸馏掉溶剂,获得具有高纯度的双 (烷硫基甲基)醚。
[0035] 当蒸馏掉溶剂时,通常优选在大气压至2kPa( = 15mmHg)的压力条件下进行蒸馏, 并且在浓缩时的液体温度优选在室温至l〇〇°C的范围内。
[0036] 在步骤C中蒸馏掉的溶剂可以作为在步骤B中用于萃取的溶剂再利用。
[0037] 接着,详细解释步骤D。
[0038] 卤化剂的实例包括:N-卤代的琥珀酰亚胺,如N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺 和N-碘琥珀酰亚胺;N-卤代的乙内酰胺,如1,3_二碘_5,5_二甲基乙内酰胺;和卤素,如 氯、溴和碘。在步骤D中,优选使用N-卤代的琥珀酰亚胺,且更优选使用N-碘琥珀酰亚胺。
[0039] 醚溶剂的实例包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚和二11烷。在步骤 D中,优选使用四氢呋喃。
[0040] 可以不经特别的纯化过程,如蒸馏或柱色谱,来使用在步骤C中获得的双(烷硫基 甲基)醚。
[0041] 在步骤D中,优选的是在反应体系中存在酸或盐。对酸或盐没有特别的限制,并且 例如,使用选自由以下各项组成的组中的酸及其盐:全氟链烷酸及其盐,全氟烷烃磺酸及其 盐,和烷烃磺酸及其盐。盐的实例包括铜盐和银盐。三氟甲磺酸是特别优选的。
[0042] 在步骤D中的反应温度在-80°C至0°C、优选_50°C至-30°C的范围内。
[0043] 相对于双(甲基硫代甲基)醚的量,2-氰基乙醇的量通常为0· 5至2. 0当量,优选 0. 8至1. 5当量。相对于双(甲基硫代甲基)醚的量,卤化剂的量通常为0. 5至2. 0当量, 优选0.8至1.5当量。
[0044] 反应时间在1至24小时、优选2至6小时的范围内。
[0045] 可以通过例如以下方式确认反应的完成:将一部分反应混合物取样,并用GC、 TLC、LC等分析它。
[0046] 在反应完成后,可以利用向反应混合物中加入碱如三乙胺来将停止反应。通过将 反应混合物倒入水中,随后进行通常的后处理操作如有机溶剂萃取、洗涤和浓缩,获得含有 醚化合物的残留物。对残留物进行纯化操作,如蒸馏或柱色谱,由此可以获得具有高纯度的 醚化合物。
[0047] 可以通过例如在USP-4, 021,475或JP Hei 04-290840A中公开的制备方法,制备 由式⑴表不的化合物。
[0048] 以下描述由式(1)表示的化合物的制备。
[0049] 由式(1)表示的化合物可以通过将双(乙酰氧基甲基)醚与由式(2)表示的化合 物反应来制备:
[0050]
[0051] 其中η和X具有与上述相同的意义。
[0052] 该反应通常在有机
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