三取代均三嗪类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学领域，涉及一类新的三取代均三嗪类化合物及其制备。
【背景技术】
[0002] 均三嗪类化合物被广泛应用于医药、纺织、橡胶等行业，作为抗菌剂、杀虫剂、活 性染料、荧光增白剂、发光材料、炸药以及催化剂等，其合成途径主要是腈类化合物的环聚 及均三嗪侧链的修饰.因此，制备新颖的三取代均三嗪类化合物具有重要的理论意义和实 际应用价值。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一类新的三取代均三嗪类化合物，结构通式如下：
[0005] 式（III)中R1，R2各自独立为氢、Cl~ClO烷基或C6~ClO芳基，或者R \R2和两 者之间的N组合形成含N或含N、0的C4~C8的杂环；优选R1，R 2各自独立为氢或甲基，或 者R\R2和两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环。R 3，R4各自独立为氢、Cl~ ClO烷基或C6~ClO芳基；优选R3, R4各自独立为氢或甲基。R5为C6~ClO芳基；进一步 R5为取代苯基；优选R5为3, 4-二甲氧基苯基、对氯苯基或对溴苯基。
[0006] 本发明的另一个目的是提供所述化合物（III)的制备方法，通过以下步骤实现：
[0007] 将式（I)所示的双胍类化合物的盐酸盐与将式（II)所示1，1-二溴乙烯类化合物 混合加入有机溶剂中，在金属铜的催化作用下，在配体和碱的存在下，在60~130°C温度下 搅拌反应2~25小时，反应结束后，反应液后处理制得式（III)所示的三取代三嗪类化合 物。反应式如下：
[0009] 所述有机溶剂为醚类；所述金属铜催化剂为铜的卤化物或铜的氧化物；所述配体 为芳香氮杂环、含羰基化合物或氨基酸；所述碱为无机碱；式（II)所示1，1-二溴乙烯类化 与式（I)所示的双胍类化合物的盐酸盐（不包括二甲双胍盐酸盐）、金属铜催化剂、配体、碱 性物质的物质的量比为1 :〇· 5~3. O :0· 05~0· 5 :0· 3~0· I :8. O~4. 0。
[0010] 其中R1，R2各自独立为氢、Cl~ClO烷基或C6~ClO芳基，或者R \ R2和两者之 间的N组合形成含N或含N、0的C4~C8的杂环；优选R1，R 2各自独立为氢、甲基（不包括 R1，R2同时为甲基、R3, R4同时为氢原子；以及R S R2同时为氢原子，R3, R4同时为甲基），或者 R1，R2和两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环。R3, R4各自独立为氢、Cl~ ClO烷基或C6~ClO芳基；优选R3, R4各自独立为氢或甲基。R5为C6~ClO芳基；优选R5 为取代苯基；进一步优选R5为3, 4-二甲氧基苯基、对氯苯基或对溴苯基。
[0011] 所述的有机溶剂为醚类；优选为四氢呋喃和1，4-二氧六环；进一步优选为 1，4-二氧六环。所述有机溶剂的体积用量通常以式（II)所示的1，1-二溴乙烯类化合物的 质量计为10~50mL/g。
[0012] 所述的金属铜催化剂为铜的卤化物或铜的氧化物；优选为碘化亚铜或氧化亚铜。
[0013] 所述配体为芳香氮杂环、含羰基化合物或氨基酸；优选为2, 2' -联吡啶、茚三酮或 甘氨酸。
[0014] 所述的碱为无机碱；优选为磷酸钾。
[0015] 本发明所述制备方法中，所述后处理可采用如下方法：反应结束后，反应液过滤， 滤渣用甲醇洗涤，浓缩滤液，柱层析（二氯甲烷：甲醇=50:1，V: V)，收集含目标化合物的 洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物（III)。
[0016] 本发明的再一个目的是提供所述化合物（III)在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
[0017] 本发明的开发了结构新颖的三取代均三嗪类化合物的制备方法，该工艺反应条件 温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的三取代均三嗪类化合 物显示一定的抗乳腺癌活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
【具体实施方式】
[0018] 下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
[0019] 实施例1 :化合物（III-I)的制备
[0020] 在反应容器中加入哌啶双胍盐酸盐（0· 2057g)，1，1-二溴（3, 4-二甲氧基）苯乙 烯（0· 1286g)，碘化亚铜（0· 0076g)，2, 2'-联吡啶（0· 0125g)，磷酸钾（0· 5094g)，在 1，4-二 氧六环（5mL)中混合，IKTC油浴中搅拌反应13小时；反应结束后，过滤，滤渣用甲醇洗涤， 浓缩滤液，柱层析（二氯甲烷：甲醇=50:1)，收集R f值0. 3~0. 35的洗脱液，减压蒸馏， 干燥得到目标化合物III-I (〇. l〇67g，收率为81 % )。
[0021] 1H NMR (500MHz, CDCl3) : δ 6. 99 (d, J = 1. 8Hz, 1H) , 6. 90 (dd, J = 8. 2, I. 8Hz, 1H), 6. 80 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 5. 16 (s, 2H), 3. 87 (s, 3H), 3. 86 (s, 3H), 3. 75 -3· 73 (m, 6H)，I. 66 (t, J = 5. 4Hz 2H), I. 61 - I. 49 (m, 4H)。
[0023] 实施例2 :
[0024] 将碘化亚铜的量改为0.0048g，其他操作同实施例1，得量0.013g，收率为10%。
[0025] 实施例3 :
[0026] 将碘化亚铜的量改为0. 0189g，其他操作同实施例1，得量0. 0988g，收率为75%。
[0027] 实施例4 :
[0028] 将哌啶双胍盐酸盐的量改为0. 308g，其他操作同实施例1，得量0.079g，收率为 60%〇
[0029] 实施例5 :
[0030] 将哌啶双胍盐酸盐的量改为0. 103g，其他操作同实施例1，得量0.0105g，收率为 8%〇
[0031] 实施例6:
[0032] 将2, 2' 一联吡啶的量改为0. 0076g，其他操作同实施例1，得量0. 0527g，收率为 40%〇
[0033] 实施例7 :
[0034] 将2, 2' 一联吡啶的量改为0. 0234g，其他操作同实施例1，得量0. 0724g，收率为 55%〇
[0035] 实施例8 :
[0036] 将磷酸钾的量改为0.42468，其他操作同实施例1，得量0.0803 8，收率为61%。
[0037] 实施例9 :
[0038] 将磷酸钾的量改为0.84918，其他操作同实施例1，得量0.1001 8，收率为76%。
[0039] 实施例10 :
[0040] 将反应温度降低到60°C，其他操作同实施例1，得量0. 0206g，收率为10%。
[0041] 实施例11 :
[0042] 将反应温度升高到130°C，其他操作同实施例1，得量0. 0658g，收率为50%。
[0043] 实施例12 :化合物（III-2)的制备
[0044] 操作同实施例1，只是将哌啶双胍盐酸盐换成四氢吡咯双胍盐酸盐 (0· 1917g，L OOmmol)，2, 2' 一联吡啶换成茚三酮（0· 0128g，0. 08mmol)，制得目标 化合物 III-2(0.0946g，收率为 75 % )。1H NMR(500MHz，CDC13): S6.99(d，J = I. 8Hz, 1H), 6. 91 (dd, J = 8. I, I. 8Hz, 1H), 6. 79 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 5. 28 (s, 2H), 3. 87 (s, 3H), 3. 85 (s, 3H), 3. 74 (s, 2H), 3. 58 (t, J = 6. 4Hz, 2H), 3. 47 (t, J = 6. 4Hz, 2H), 2. 02 -I. 83(m, 4H) 〇
[0046] 实施例13 :化合物（III-3)的制备
[0047] 操作同实施例1，只是哌啶双胍盐酸盐换成吗啉双胍盐酸盐（0. 2077g，1.0 Ommol)， 2,2' 一联吡啶换成茚三酮（0.0128g，0.08mmol)，制得目标化合物111-3(0. 1087g， 收率为 82 % )。1H NMR(500MHz，CDCl3) : δ 6. 93(d，J = I. 6Hz，1H)，6. 88(dd，J = 8. 2, I. 6Hz, 1H), 6. 80 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 5. 26 (s, 2H), 3. 86 (s, 3H), 3. 86 (s, 3H), 3. 84-3. 74 (m, 4H)，3. 74 (s, 2H)，3. 72 - 3. 69 (m, 4H) 〇
[0049] 实施例14 :化合物（III-4)的制备
[0050] 操作同实施例1，只是将哌啶双胍盐酸盐换成N，N，Ν'，Ν' -四甲基双胍盐酸盐 (0. 1937g，1.0 Ommol)，2, 2' -联吡啶改为甘氨酸（0. 0060g，0. 08mmol)，制得目标化合物 II1-5 (0· 0