一种（s）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药品中间体制备工艺领域，具体涉及一种(s)- ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺的制备方法。
【背景技术】
[0002](S) - ( + ) -1- (2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺是非磺脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈的关键中间体，其结构式如图1所示，(s)- ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺的合成路线主要涉及3种方法:手性辅基控制手性合成，催化不对称合成，动力学拆分。
[0003]1.手性辅基控制的手性合成法，反应路线如图2所示，2-氯苯甲醛与手性辅基D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯经不对称烯丙基化反应得到2，卤代后与叠氮化物反应得到4，经催化氢化得到5，5与哌啶偶合得到目标产物(S)_ ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺。这种合成方法步骤多，手性试剂价格昂贵，不能回收，总收率较低，使得产品成本较高。
[0004]2.催化不对称合成，反应路线如图3所示，该合成方法是1与在乙酸酐存在下反应得到2，2在手性催化剂作用下还原得3，最后一步3水解得到目标产物，催化不对称合成是近年来的研究热点，但该方法中起始原料1不易得到，需要有其他化合物合成。
[0005]3.动力学拆分，反应路线如图4所示，该动力学拆分产品的光学纯度高，但是收率低。
【发明内容】
[0006]
本发明的目的正是为了解决上述现有技术的不足，而提供一种(s)- ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺的制备新方法。
[0007]本发明实现上述目的所采用的技术方案是一种(S)_ ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3_甲基正丁胺的制备方法，所述方法的工艺路线图如图5所示，所述方法包括以下步骤:
1)将摩尔比为1:1.1-1.2的3-甲基-1- (2-哌啶苯基)-1- 丁酮和苄胺混合物溶于氯仿，其中，氯仿与3-甲基-1- (2-呢啶苯基)-1-丁酮的体质比为4:1 ;加入氯化钱，氯化钱与3-甲基-1- (2-哌啶苯基)-1- 丁酮的质量比为1.1-1.2%:1 ;加热回流反应1.5小时，冷却至室温，加水洗涤，有机层用无水Na2S04干燥，过滤，蒸干得黏稠状化合物1粗产品；
2)将化合物1溶于体积比为3:1的甲醇与二氯甲烷的混合溶剂中，加入RuC13，
(S)-(-)-1, 1’-联二萘酚，钛酸四异丙酯，在8bar的氢气气氛下加热60°C搅拌反应，6小时后反应完毕，将反应液减压蒸干，残余物溶于乙酸乙酯，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相加无水Na2S04干燥，过滤减压蒸干，残余物用经硅胶柱层析纯化得化合物2;
3)将化合物2溶于甲醇，加入20%稀HC1，在5bar的氢气气氛下Pd_C催化加热60°C反应8小时后，将反应液冷却至室温，过滤，滤液用甲醇洗涤，洗涤后的滤液加入饱和NaHC03水溶液调节溶液PH=8，减压蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，然后用饱和食盐水洗涤，无水~&2304干燥，过滤减压蒸干得(S) - ( + ) -1- (2-呢啶苯基)-3-甲基丁胺。
[0008]本发明的有益效果是:本发明以3-甲基-1- (2-哌啶苯基)-1_ 丁酮为原料采用催化不对称合成法合成(s)- ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺；该合成方法中原料易于购买，合成路线较短，收率高。
【附图说明】
[0009]图1为(S) - ( + ) -1- (2-哌啶苯基)-3-甲基丁胺的结构式。
[0010]图2为现有手性辅基控制的手性合成法的反应路线图。
[0011]图3为现有催化不对称合成的反应路线图。
[0012]图4为现有动力学拆分的反应路线图。
[0013]图5为本发明的反应路线图。
【具体实施方式】
[0014]下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此:
实施例1:
本发明的一种(s) - ( + ) -1- (2-哌啶苯基)-3-甲基丁胺的制备方法包括以下步骤:
1)将 3-甲基-1- (2-哌啶苯基)-1- 丁酮(10.0g，40.7mmol)，苄胺(4.8g，44.8mmol)溶于氯仿(40 ml)，加入氯化钱(0.llg，2.0mmol)，加热回流反应1.5小时。冷却至室温，加水(20ml)洗涤，有机层用无水Na2S04干燥，过滤，蒸干得黏稠状化合物1粗产品(13.0g，96%)。
[0015]2)将化合物1 (12.(^，36.1臟01)溶于甲醇与012(:12的混合溶剂(3:1，301111)中，加入 RuC13 (0.15g，0.72mmol)，(S)-(-)-1, 1’-联二萘酚(0.13g，0.72mmol)，钛酸四异丙酯(0.10g，0.36mmol)，在氢气气氛(8bar)下加热60°C搅拌反应，6小时后反应完毕。将反应液冷至室温，减压蒸干，将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相加无水Na2S04干燥，过滤减压蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚=1:1)，得化合物 2 (11.3g，93%)。
[0016]3)将化合物 2 (11.3g，33.6mmol)溶于甲醇(20ml)，加入 20% 稀 HC1 (6.7ml，36.9mmol)，Pd-C (1.lg)，在氢气气氛(5bar)下加热60°C反应，8小时后反应完毕。将反应液冷至室温，过滤，甲醇洗涤，滤液加入饱和NaHOVK溶液调节溶液pH=8。减压蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，过滤减压蒸干得
(S)- ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基丁胺 4 (7.8g，94%，ee99.0%)。
[0017]实施例2:
本发明的一种(s) - ( + ) -1- (2-哌啶苯基)-3-甲基丁胺的制备方法包括以下步骤:1)将 3-甲基-1- (2-哌啶苯基)-1- 丁酮(15.0g，61.0mmol)，苄胺(7.2g，67.2mmol)溶于氯仿(60 ml)，加入氯化钱(0.17g, 3.0mmol)，加热回流反应1.5小时。冷却至室温，加水(30ml)洗涤，有机层用无水Na2S04干燥，过滤，蒸干得黏稠状化合物1粗产品(19.8g，97.5%) ο
[0018]2)将化合物2 (18.(^，54.2臟01)溶于甲醇与012(:12的混合溶剂(3:1，451111)中，加入 RuC13 (0.23g，1.08mmol)，(S)-(-)-1, 1，-联二萘酚(0.20g，1.08mmol)，钛酸四异丙酯(0.15g，0.54mmol)，在氢气气氛(8bar)下加热60°C搅拌反应，6小时后反应完毕。将反应液冷至室温，减压蒸干，将残余物溶于乙酸乙酯(45ml)，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相加无水Na2S04干燥，过滤减压蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚=1: 1 )，得化合物 2 (16.8g，92.2%)ο
[0019]3)将化合物 2 (16.5g，49.lmmol)溶于甲醇(30ml)，加入 20% 稀 HC1 (9.8ml，54.0mmol), Pd-C (1.6g)，在氢气气氛(5bar)下加热60°C反应，8小时后反应完毕。将反应液冷至室温，过滤，甲醇洗涤，滤液加入饱和NaHOVK溶液调节溶液pH=8。减压蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，过滤减压蒸干得
(S)- ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基丁胺 4 (11.5g，94.8%，ee99.0%)。
【主权项】
1.一种(s)- ( + )-1- (2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺的制备方法，其特征在于:所述方法包括以下步骤: 1)将摩尔比为1:1.1-1.2的3-甲基-1- (2-哌啶苯基)-1- 丁酮和苄胺混合物溶于氯仿，其中，氯仿与3-甲基-1- (2-呢啶苯基)-1-丁酮的体质比为4:1 ;加入氯化钱，氯化钱与3-甲基-1- (2-哌啶苯基)-1- 丁酮的质量比为1.1-1.2%:1 ;加热回流反应1.5小时，冷却至室温，加水洗涤，有机层用无水Na2S04干燥，过滤，蒸干得黏稠状化合物1粗产品； 2)将化合物1溶于体积比为3:1的甲醇与二氯甲烷的混合溶剂中，加入RuC13，(S)-(-)-1, 1’-联二萘酚，钛酸四异丙酯，在8bar的氢气气氛下加热60°C搅拌反应，6小时后反应完毕，将反应液减压蒸干，残余物溶于乙酸乙酯，水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相加无水Na2S04干燥，过滤减压蒸干，残余物用经硅胶柱层析纯化得化合物2; 3)将化合物2溶于甲醇，加入20%稀HC1，在5bar的氢气气氛下Pd_C催化加热60°C反应8小时后，将反应液冷却至室温，过滤，滤液用甲醇洗涤，洗涤后的滤液加入饱和NaHC03水溶液调节溶液PH=8，减压蒸去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，然后用饱和食盐水洗涤，无水~&2304干燥，过滤减压蒸干得(S) - ( + ) -1- (2-呢啶苯基)-3-甲基丁胺。
【专利摘要】本发明提供一种（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺的制备方法，所述方法的工艺步骤如下：？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？它以3-甲基-1-（2-哌啶苯基）-1-丁酮为原料采用催化不对称合成法合成（S）-（+）-1-（2-哌啶苯基）-3-甲基正丁胺；该合成方法中原料易于购买，合成路线较短，收率高。
【IPC分类】C07D295/135
【公开号】CN105384708
【申请号】CN201510692991
【发明人】乔爱红, 栗金梁, 邵顶楠, 左辉
【申请人】河南普瑞制药有限公司
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2015年10月21日