一种手性含胺甲基吡啶噁唑啉的化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物及其制备方法和用途，具体地说，是一种手性含胺甲基吡 啶噁唑啉的化合物及其制备方法以及该化合物与金属的原位络合物在含有至少一种碳碳 双键的前手性有机化合物的硼氢化作用中的用途。
【背景技术】
[0002] 过渡金属配合物催化的不对称反应得到了世界范围内学术界和工业界的广泛关 注，其中对于中心金属所连接配体的研究也非常广泛，其中双噁唑啉（Box)配体，两个噁 P坐啉环与C2相连，1989年Nishiyama报道了第一例吡啶双噁唑啉配体[Nishiyama, H.; Sakaguchi, H. ；Nakamura, T. ；Horihata, M. ；Kondo, Μ. ; Itoh, K. Organometal I ics 1989,8,846.]，随后吡啶双噁唑啉配体收到很大的关注[(a)Dalit Rechavi and Marc Lemaire. Chem. Rev. , 2002, 102 (10), pp 3467 - 3494. (b) Giovanni DesimonijGiuseppe Faita, and Paolo Quadrelli. Chem. Rev. , 2003, 103 (8), pp 3119 - 3154]。作为一类优秀的 不对称催化金属配体得到科研人员的深入研究，因其具有良好地不对称催化活性，已经成 为一类非常重要的不对称配体。1956年Busch and Stoufer等人第一次报道了吡啶二亚 胺，随后结构得到 了确证[(a) Stoufer, R. C ;Busch, D. H. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 6016. (b) Lions, F. ；Martin, K. V. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2733. (c)Figgins, P. E. ；Busch, D. H. J. Am. Chem. Soc. 1959, 82, 820.]，其主要与廉价金属（Fe, Co, Ni)配位组成催化剂，广泛 应用与烯烃的聚合反应，其他过渡金属的配合物也相继被合成出来，用于催化有机反应中。
[0003] 近些年来，胺甲基吡啶类配体也引起了人们的关注，2006年Gabriel Garcia-Herbosa报道了胺甲基P比啶类化合物与金属^!了络合物的合成[Gabriel Garci a-Herbosa，Javier G0mez，et al，Inorg. Chem. 2006, 45, pp 2483·] ,2007 年 胺甲基吡啶类化合物与金属错、铪的络合物也得到关注[Gerhard Erker, Katrin Nienkemper, Gerald Kehr, Seda Kehr, and Roland FroMieIi,. J. Organomet. Chem. 2008, 693, ppl572. ]，2012年Qing Wu课题组报道了胺甲基吡啶类化合物与金属镍的 络合物催化稀经聚合反应[Qing Wu, Shaobo Zai, Haiyang Gao, Zengfang Huang, Haibin Hu，and Han Wu. ACS Catal. 2012, 2, pp 433.]，虽然其具有良好地催化活性，但是其在不对 称催化邻域尚未报道。本发明人合成一种含胺甲基吡啶噁唑啉的化合物，通过与金属的原 位络合应用于不对称催化反应。
【发明内容】
[0004] 为了解决现有技术存在的问题和改进其不足之处，本发明公开了一种合成含胺甲 基吡啶噁唑啉的化合物及其制备方法，噁唑琳环中SP 2碳原子与吡啶2位相连，胺甲基与吡 啶6位相连，涉及这些化合物与过渡金属原位生成络合物作为催化剂在非对称合成，特别 在含有至少一种碳碳双键的前手性有机化合物的硼氢化作用中的用途。
[0005] 本发明是通过以下技术方案来实现的：
[0006] 本发明公开了一种手性含胺甲基吡啶噁唑啉的化合物，化合物是高光学纯的，结 构式如下式：
[0008] 其中R1是未被取代的或被1-2个C1-C4-烷氧基取代的C1-C12-烷基，未被取代 的或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基，或是未被取代的或被 1-4个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基、F或Cl取代的苄 基、苯基或萘基；R 2,私是H或未被取代的或被1-2个C1-C4-烷氧基取代的C1-C12-烷基， 未被取代的或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基，或是未被取 代的或被1 _3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氣烷基或C1-C4-氣烷氧基、F或Cl 取代的苯基或萘基；R4, R5, &是H或未C1-C12-烷基、C1-C4-氟烷氧基、F或C1、未被取代 的或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基、硝基；R 7是未被取代 的或被1-2个C1-C4-烷氧基取代的C1-C12-烷基，未被取代的或被1-3个C1-C4-烷基或 C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基，或是未被取代的或被1_3个C1-C4-烷基、C1-C4-烧 氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基、F或Cl取代的苄基、苯基或萘基；R s，馬是未被取 代的或被1-2个C1-C4-烷氧基取代的C1-C12-烷基，未被取代的或被1-3个C1-C4-烷基或 C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基，或是未被取代的或被1_3个C1-C4-烷基、C1-C4-烧 氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基、F或Cl取代的苄基、苯基或萘基；*代表手性碳原 子。
[0009] 作为进一步地改进，本发明所述的&优选为环烷基或芳基，R 2,私优选为烷基或芳 基，R4, R5, R6优选为烷基或芳基，R 7优选为烷基或芳基，R8, R9优选为烷基或芳基。
[0010] 作为进一步地改进，本发明所述的R1优选为取代的苯基
Rn、R13优选 为氢，R1(]、R12、R14优选择烷基，更优先选择甲基、乙基、叔丁基。
[0011] -种手性含胺甲基吡啶噁唑啉的化合物的制备方法，包含以下步骤：
[0012] a)、式2) 2_酰基_6_溴P比咹
与式3) R1-NH2 3)胺反应，以形成式
其中R2, R4, R5, R6如权利要求1定义，R i如权利要求1定义；
[0013] b)、式4)与式5) (R3) 3A15)铝试剂反应，以形成式6)
其中R3如权 利要求1定义；
[0014] c)、式6)与式7)
噁唑啉环反应，得到手性含胺甲基吡啶噁唑啉的化合 物，其中R7, R8, R9, *如权利要求1定义。
[0015] 作为进一步地改进，本发明所述的步骤c)为过渡金属Ru、Rh、Pd、Ir无机盐和有 机膦配体、氮膦配体催化的偶联反应。
[0016] 作为进一步地改进，本发明所述的步骤c)中参与反应的溶剂为有机溶剂，是极性 或非极性溶剂，有机溶剂为苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲 烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环、乙腈中的任意一种。
[0017] 作为进一步地改进，本发明所述的反应温度0°C至150°C，反应时间为1小时到24 小时。
[0018] 作为进一步地改进，本发明所述的步骤C)中，式6):式7):金属催化剂：配体物料 比为 1-5:0. 01-1:0. 02-2。
[0019] 本发明还公开了一种将本发明的化合物与过渡金属MEn原位络合用于通过非对 称催化反应制备手性有机化合物的方法，在催化量的至少一种权利要求1的化合物式1)存 在下进行，其中M为过渡金属Fe、Co、Ni、Mn、Cu、Ag、Au、Ru、Rh、Pd、Os、Ir ; E选自卤化物、 拟卤化物、羧酸、磺酸、膦酸的阴离子中的任意一种，n为E的个数，为I、2、3，卤化物为F、Cl、 Br或I，拟卤化物为氰化物、氰酸、盐或异氰酸盐，膦酸的阴离子是碳酸根、甲酸根、乙酸根、 丙酸根、甲基磺酸根、三氯甲基磺酸根、苯基磺酸根或甲苯磺酸根。
[0020] 作为进一步地改进，本发明所述的方法通过在催化剂存在下，在前手性有机化合 物的碳碳双键上进行非对称硼氢化来实现，反应在催化量的至少一种权利要求1所述的化 合物式1)存在下进行。
[0021] 本发明的有益效果如下：
[0022] 本发明提供了一种新型手性含胺甲基吡啶噁唑啉的化合物。
[0023] 本发明还提供了一条高效的合成路线，三步总产率可达到50%。
[0024] 本发明提供了一种新型手性含胺甲基吡啶噁唑啉的化合物可以与过渡金属Fe、 Co、Ni、Μη、Cu、Ag、Au、Ru、Rh、Pd、Os、Ir原位生成金属络合物用于非对称合成（例如前手 性、不饱和、有机化合物的非对称氢化作用）的优秀的催化剂或催化剂前体。当前手性、不 饱和、有机化合物被使用，高度过量的光学异构体可以被引入至在有机化合物的合成中，并 可得到高的化学转化率。另外，该类胺甲基吡啶噁唑啉的化合物也可以用于其它非对称加 成或环化反应。
[0025] 本发明还提供本发明的胺甲基吡啶噁唑啉化合物的用途，该类化合物与过渡金属 的原位络合生成催化剂通过在前手性有机化合物的碳碳双键上进行硼氢化的非对称加成 用于制备手性有机化合物，ee值可以达到>90%。
[0026] 用于硼氢化作用优选的前手性、不饱和化合物可以是包含C = C、C = N和/或0 =〇基的开链或环的有机化合物，其中C = C、C = N和C = O基团可以是环系统的一部分 或是环外基。该前手性不饱和化合物可以是烯烃、环烯、杂环烯和开链或环酮、α，β-二酮、 α_或β_酮羧酸及其α，β-酮缩醛或缩酮、酯和酰胺、酮亚胺、酮肟和酮腙。
[0027] 可根据本发明制备的手性有机化合物是活性物质或用于制备该物质的中间物，特 别是在香料和增香剂、药物制剂、农用化学品的生产方面。
【具体实施方式】
[0028] 本发明提供了一种式（1)化合物，所述化合物为高光学纯的，
[0030] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs，R9如以上定义。
[0031] 术语"高光学纯的"指有至少90%、优选至少95%，更优选至少99%的对映体选择 性。
[0032] R1优选择环烷基或芳基，更优先选择取代的苯基
Rn、R13优选为氢， R1Q、R12、R14优选择烷基，更优先选择甲基、乙基、叔丁基。
[0033] R2, R3优选择为烷基或芳基，更优先选择烷基，更优先选择氢、甲基、乙基、异丙基、 叔丁基。
[0034] R4, R5, R6优选择优选择为烷基或芳基，更优先选择烷基，更优先选择氢、甲基、乙 基、异丙基、叔丁基。
[0035] R7优选择优选择为烷基或芳基，更优先选氢、异丙基、叔丁基、苯基、苄基。
[0036] Rs，R9优选择优选择为烷基或芳基，更优先选择烷基，更优先选择氢、甲基、乙基、异 丙基、叔丁基。
[0037] 本发明还提供一种用于制备高光学纯的式（1)的化合物的方法，包含以下步骤：
[0038] (a)、式（2) 2_酰基_6_溴P比唆
与式（3) R1-NH2⑶胺反应，以形成 式（4)
其中R2, R4, R5, R6如权利要求1定义，R :如权利要求1定义；
[0039] (b)、式（4)与式（5) (R3)3Al (5)铝试剂反应，以形成式
其中 R3如权利要求1定义；
[0040] (c)、式（6)与式
噁唑啉环反应，其中R7, R8, R9, *如权利要求1定 义，以生产高光学纯的式1的手性的化合物。
[0041] 步骤（a)使用本领域已知的用2-酰基-6-溴吡啶式⑵与胺式（3)反应方法进 行，得到式⑷亚胺吡啶化合物。
[0042] 通常2-酰基-6-溴吡啶式⑵与胺式（3)摩尔比为1:1-10。
[0043] 催化剂为质子酸或分子筛。
[0044] 步骤（b)使用本领域已知的用式（4)亚胺吡啶化合物与铝试剂（R3)3Al式（5)反 应方法进行，得到式（6)胺甲基吡啶化合物。通常式（4)化合物与铝试剂（R 3)3Al式（5)摩 尔比为1:1-10。
[0045] 步骤（C)为过渡金属Ru、Rh、Pd、Ir无机盐和有机膦配体、氮膦配体催化的偶联反 应。
[0046] 步骤（C)溶剂为极性或非极性溶剂。如如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基 甲酰