一种咪达那新制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种治疗膀胱过度活动症药物咪达那新制备工艺，属于药物化学领 域。
【背景技术】
[0002] 膀胱过度活动症是一种常见的慢性尿路功能障碍（0ΑΒ)，临床表现为尿急、尿频和 急迫性尿失禁，发病率很高，欧美国家超过75岁的男性发病率达42%，女性为31 %。国内 北京地区50岁以上男性发病率为16. 4%，女性18岁以上尿失禁和尿急迫症总发病率为 40. 4%。咪达那新（依咪达非新）是由日本杏林公司开发的治疗膀胱过度活动症药物，2007 年6月在日本上市，该产品的合成一般采用如下合成路线：
[0004] 1999年，美国专利（HS5932607)报导的该化合物的合成是以（1)为起始原料， 以DMF为溶剂，与2-甲咪唑150°C反应30小时，得到中间体（2)，收率为77%，然后（2) 与70%硫酸混合140-150°(：反应40分钟，经处理得咪达那新（3)，收率为32%;2009年美 国专利（0299075A1)，同样是以⑴为起始原料，与2-甲咪唑在DMF为溶剂及氏?04存在 下，95-105°C反应5小时，反应得到中间体（2)，中间体（2)经碱性（Κ0Η)水解，盐酸中和 一系列处理得到咪达那新（3) ;2006年国际专利（WO 2006/064945A1)以美国专利基本类 似的方法制得咪达那新；2006年中国专利（CN 101362721A)公开了以-(2-甲基-1-咪唑 基）_2_2_二苯基丁臆为起始原料，米用H2S(VfP有机酸混合体系水解得到咪达那新（3)。 上述制备方法均采用取代反应、水解反应分步进行，存在制备步骤多、反应温度高、时间长、 原料消耗好高等缺点，特别是在第一步反应中，均采用在酸性条件下反应，而此反应属亲核 取代反应，由2-甲咪唑的氦原子对2-卤代乙基二苯基乙腈卤原子所连碳原子的亲核进攻 而发生，2-甲咪唑为碱性，在酸性条件下成盐而使其亲核活性大大降低，反应中生成的强酸 (HBr)更易与2-甲咪唑成盐，使其失去反应活性。所以在此条件下为使主要原料（1)反应 完全，必须加大2-甲咪唑的用量，同时提高反应温度，延长反应时间，增加了原料消耗和副 反应发生的几率，不但降低了收率，而且产生较多的杂质，残留较多原料2-甲咪唑，为后处 理带来很大困难。同时，为了增加原料的溶解性，采用了价格较贵的非质子性极性溶剂DMF 或DMS0,亦增加了合成成本。为此，急需对现有工艺进行改进，满足工业化需求。
【发明内容】
[0005] 针对目前咪达那新制备中存在的问题，本发明目的在于提供一种新的咪达那新制 备工艺，简化反应条件、缩短反应时间，更利于工业化生产。
[0006] 为实现本发明目的，本发明以2-卤代乙基二苯乙腈和2-甲咪唑为起始原料，以醇 类化合物为溶剂，以多聚乙二醇为相转移催化剂，在碱金属氢氧化物条件下将取代和水解 反应合并进行一步得到咪达那新。
[0007] 技术方案如下：
[0009] X为卤素。
[0010] 将碱金属氢氧化物与醇类化合物混合，室温下，加入2-卤代乙基二苯基乙腈 和2-甲咪唑，以及多聚乙二醇，然后于20-30Γ搅拌反应。得到4-(2-甲基-1 -咪唑 基）-2-2-二苯基丁腈，而后，升温至65-85Γ，继续搅拌反应。反应完毕，降至室温，中和反 应体系，PH值到8-9，室温结晶，过滤、洗涤、干燥得到咪达那新粗品，经进一步重结晶，得到 咪达那新纯品。
[0011] 本发明所指碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾，所指醇类化合物为乙醇、丙 醇、异丙醇、丁醇或异丁醇，所指多聚乙二醇为聚乙二醇200至聚乙二醇800,所指2-卤代 乙基二苯乙腈优选2-溴代-乙基二苯乙腈；物料摩尔比为：2-卤代乙基二苯乙腈：2-甲咪 唑：碱金属氢氧化物=1 :1. 2-1. 6 :4-8。2-卤代乙基二苯乙腈质量：醇类化合物体积：多聚 乙二醇质量=1 :4_6 :0· 04-0. 10。
[0012] 本发明优点在于：1、将取代反应和水解反应合并一步进行，采用相同的溶剂体系， 大大简化了反应操作；2、第一步取代反应在碱性条件下进行，大大提高了 2-甲咪唑的反应 活性，并且采用相转移催化，降低了反应温度，缩短了反应时间，不但使2-甲咪唑的用量大 大降低，同时减少了副反应的发生，提高了反应收率，降低了后处理的难度；3、制备中没有 采用价格较贵的极性非质子性溶剂，降低了生产成本。非常适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0013] 为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
[0014] 实施例1
[0015] 将160g(4mol)氢氧化钠与1200ml丙醇混合，室温下加入300g(lmol) 2-溴代乙基 二苯基乙腈和96g (1. 2mol) 2-甲咪唑，以及12g聚乙二醇200,然后于20-30°C搅拌反应，得 到4-(2-甲基-1-咪唑基）-2-2-二苯基丁腈；而后，升温至70-75 °C，继续搅拌反应。反应 完毕，降至室温，盐酸中和反应体系PH值到8-9,室温结晶，过滤、洗涤、干燥得到咪达那新 粗品，取代、水解两步合并收率达78%以上，经进一步重结晶，纯度可达99. 5%以上，符合 产品质量标准要求。
[0016] 实施例2
[0017] 将448g(8mol)氢氧化钾与1533ml异丙醇混合，室温下加入255. 5g(lmol)2-氯代 乙基二苯基乙腈和128g(l. 6mol) 2-甲咪唑，以及25. 6g聚乙二醇800,然后于20-30°C搅拌 反应，得到4-(2-甲基-1-咪唑基）-2-2-二苯基丁腈；而后，升温至75-85 °C，继续搅拌反 应。反应完毕，降至室温，盐酸中和反应体系，PH值到8-9,室温结晶，过滤、洗涤、干燥得到 咪达那新粗品，取代、水解两步合并收率达78%以上，经进一步重结晶，纯度可达99. 5%以 上，符合产品质量标准要求。
【主权项】
1. 咪达那新制备工艺，其特征在于，通过如下方法实现：将碱金属氢氧化物与醇类化 合物混合，室温下，加入2-卤代乙基二苯基乙腈和2-甲咪唑，以及多聚乙二醇，然后于 20-30°C搅拌反应；得到4- (2-甲基-1-咪唑基)-2-2-二苯基丁腈，而后，升温至65-85°C， 继续搅拌反应；反应完毕，降至室温，中和反应体系PH值到8-9,室温结晶，过滤、洗涤、干燥 得到咪达那新粗品，经进一步重结晶，得到咪达那新纯品； 所指碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾；所指醇类化合物为乙醇、丙醇、异丙醇、 丁醇或异丁醇；所指多聚乙二醇为聚乙二醇200至聚乙二醇800。2. 如权利要求1所述的咪达那新制备工艺，其特征在于，所指2-卤代乙基二苯乙腈选 2-溴代-乙基二苯乙腈。3. 如权利要求1所述的咪达那新制备工艺，其特征在于，物料摩尔比为：2_卤代乙基二 苯乙腈：2-甲咪唑：碱金属氢氧化物=1 :1. 2-1. 6 :4-8 ;2_卤代乙基二苯乙腈质量：醇类化 合物体积：多聚乙二醇质量=1 :4-6 :0. 04-0. 10。
【专利摘要】本发明公开了一种咪达那新制备工艺，属于药物化学领域。方法如下：以2-卤代乙基二苯乙腈和2-甲咪唑为起始原料，以醇类化合物为溶剂，以多聚乙二醇为相转移催化剂，在碱金属氢氧化物条件下将取代和水解反应合并进行一步得到咪达那新。本工艺的优点在于减少了反应步骤，显著降低了2-甲咪唑的用量、反应温度，减少了反应时间，合成收率明显提高，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D233/56
【公开号】CN105399678
【申请号】CN201510928962
【发明人】王瑞霞, 王新军, 崔浩, 张方杰, 方水霞, 赵红强, 罗琦, 刘卉, 朱慧峰
【申请人】开封制药(集团)有限公司, 辅仁药业集团有限公司, 河南辅仁医药科技开发有限公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年12月11日