氟康唑一水合物晶型及其制备方法
【专利说明】氟康唑一水合物晶型及其制备方法 发明领域
[0001] 本发明属于医药技术领域。具体涉及氟康唑一水合物晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 氟康唑（fluconazole，Diflucan)，CAS NO. :86386-73_4，Merck Index 4158,化 学名称：α-(2,4_二氟苯基）-α-(1Η_1，2,4-三氮唑-1-甲基）-1Η-1，2,4-三氮唑-1-甲 醇，英文名称：α _ (2,4-difuorophenyl) - α - (1H-1，2,4-triazol-1-ylmethyl) -1H-1，2， 4-triazole-1-ethanol。外观为白色至带黄白色结晶粉末，略有异臭，味苦，易溶于醋酸、 甲醇、乙醇，较易溶于无水醋酸，难溶于水，在乙醚中几乎不溶。熔点138-140°C。分子式：C13H12F具0,分子量：306. 27,结构式如下：
[0004] 氟康唑作为一种抗真菌药，其作用机理是抑制真菌细胞膜必要成分麦角留醇合成 酶，使麦角留醇合成受阻，破坏真菌细胞壁的完整性，从而影响真菌的生长、繁殖。该产品对 白色念珠菌、须发癣菌、犬小豹子菌、絮状表皮癣菌、鼠球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、新型隐 球菌、烟曲霉菌等真菌有极强的抗菌作用。
[0005] 临床主要用于治疗急性或复发性阴道念珠菌病、鹅口疮（包括继发性恶性疾病或 爱滋病的免疫功能受损者）、萎缩性口腔念珠菌病、霉菌性脑膜炎或颅内感染、伴发爱滋病 的隐球菌性脑膜炎、环孢子菌病、浅表皮肤真菌感染、与连续非卧床腹膜透析有关的霉菌性 腹膜炎等。可代替两性霉素 B作为爱滋病患者隐球感染的长期治疗，并有可能作为肺部真 菌感染的治疗药物。该药品可外用、内服、注射，应用十分广泛。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种氟康唑的一水合物，难溶于水、甲醇、乙醇等溶剂，其高温、光 照、高湿下的化学稳定性较氟康唑要好，提高了用药稳定性。
[0007] 本发明的技术方案如下：
[0008] 氟康唑一水合物，其特征在于1分子氟康唑中含有1个水分子，其结构式（I)所 示：
[0009]
[0010] 本发明所提供的氟康唑一水合物晶胞参数如下： 0 = 5.6253 (1)A，6 =11.738 (2) A，c=li299 (3)A，α =71.24(3)。，β = 79.84(3)。， γ = 84. 39(3)°，为三斜晶系，ρ?空间群。
[0011] 本发明还提供了氟康唑一水合物的制备方法，是将氟康唑溶解于可溶或易溶溶剂 中，或者溶解于能与水混溶的可溶或易溶溶剂与水形成的混合溶剂中，室温下静置，析出晶 体。该制备方法具有流程少，工艺简单，对设备要求低。
[0012] 所述可溶或易溶溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、 DMS0、乙腈、1，4_二氧六环、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、吡陡、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯 仿、THF、甲苯、氯苯、乙二醇、乙二醇单甲醚中的一种或多种的混合溶剂。
[0013] 所述氟康唑溶解后室温下静置时，采用气-液扩散法或液-液扩散法也制得上述 晶型，采用能与水混溶的易溶或可溶溶剂与水的混合溶剂将氟康唑溶解后，室温下静置，同 样也得到上述晶型。
[0014] 所述氟康唑一水合物在制备治疗和预防真菌引起的疾病的药物中的应用。
[0015] 所述氟康唑一水合物制成的注射剂或缓释片剂。
[0016] 本发明对氟康唑的溶解性实验测试得出，氟康唑为有机中性分子，易溶于一般的 有机溶剂，难溶或不溶水、四氯化碳、环己烷、正己烷、乙醚、石油醚等溶剂，易溶或可溶溶剂 包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、DMS0、乙腈、1，4-二氧六环、硝 基甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、吡啶、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯、氯苯、乙二醇、乙 二醇单甲醚。将桂哌齐特溶于易溶或可溶溶剂或其混合溶剂中，室温下静置下得到单晶样 品。
[0017] 通过实验 PXRD(powder X-ray diffraction)和模拟 PXRD (powder X-raydiffraction)图可知，其具有相同的衍射峰，说明所得实验样品为纯品。本晶型2 θ 约为16. 7, 21. 2, 23. 9, 25. 5, 25. 9、30. 7处的特征峰相对强度（1/1。）超过50%。
[0018] 本发明中，2Θ值的测定使用Cu Κα光源，精度为±0.2°，因此，上述"X-射线 粉末衍射图特征吸收峰反射角2 Θ约为"中的"约"应定义为2 Θ ±0. 2°，代表上述所取的 2 Θ值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
[0019] 通过热重-热差分析实验和元素分析表明，该晶型为氟康唑一水合物。且由热重 分析图谱表明：在120°c之前全部失去结晶水，该晶型的差示扫描量热分析（DTA)图谱在 103. 6°C，138. 8°C、319. 1°C处有三个吸热峰。
[0020] 用KBr压片测定得到该晶型的红外吸收光谱在3107、1620、1591、1421、1275、 1248、1217、1209、1140、1111、1082、1020、966、916、852、833、766、681、654、617、571、530cm 1处有吸收峰（见图4)
【附图说明】
[0021] 图1为本发明氟康唑一水合物的分子结构图；
[0022] 图2为本发明氟康唑一水合物的PXRD图谱与单晶模拟PXRD图谱的对比图；
[0023] 图3为本发明氟康唑一水合物的TG-DTA曲线图；
[0024] 图4为本发明氟康唑一水合物的红外光谱图。
【具体实施方式】
[0025] 以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
[0026] 实施例1
[0027] 1. 1氟康唑溶解性测试
[0028] 选用常用溶剂包括：水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、 DMS0、乙腈、1，4_二氧六环、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、吡陡、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯 仿、四氯化碳、THF、环己烷、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙二醇、乙醚、乙二醇单甲醚、石 油醚等32种。
[0029] 由于氟康唑为有机中性分子，易溶于一般的有机溶剂。溶解性测试结果表明除水、 四氯化碳、环己烷、正己烷、乙醚、石油醚为难溶或不溶溶剂外，其余属于易溶或可溶溶剂。
[0030] 1. 2氟康唑一水合物晶型的制备
[0031] 方法1 :采用单一的可溶或易溶溶剂制备单晶
[0032] 具体实验操作为：在室温条件下，称取0. 306g(lmmol)的氟康唑样品，加入适量的 可溶或易溶溶剂将其溶解，同时不断搅拌，30min后，将此溶液过滤，室温下放置，几天后得 到单晶样品。
[0033] 其中可溶或易溶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、 DMS0、乙腈、1，4_二氧六环、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、吡陡、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯 仿、THF、甲苯、氯苯、乙二醇、乙二醇单甲醚等24种。
[0034] 方法II :采用混合溶剂培养单晶
[0035] a、两种可溶或易溶溶剂之间混合
[0036] 具体实验操作为：在室温条件下，称取0. 306g(lmmol)的氟康唑样品，两种可溶或 易溶溶剂按一定的比例混合将其溶解，同时不断搅拌，30min后，将此溶液过滤，室温下放 置，几天后得到单晶样品。
[0037] 其中可溶或易溶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、 DMS0、乙腈、1，4_二氧六环、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、吡陡、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯 仿、THF、甲苯、氯苯、乙二醇、乙二醇单甲醚等24种。
[0038] b、能与水混溶的可溶或易溶溶剂与水之间混合