三嗪类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学领域，涉及一类新的三嗪类化合物及其制备方法与用途。
【背景技术】
[0002] 三嗪类化合物是一类重要的含氮化合物，具有广泛的生物活性，包括抗菌、抗疟、 除草等。其中，均三嗪类化合物的合成主要通过氰基胍和腈类化合物反应、双胍与酯类化合 物反应、酰胺与二甲基乙缩醛及脒或者胍反应等。因此，制备新颖的均三嗪类化合物具有重 要的理论意义和实际应用价值。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种三嗪类化合物，结构通式如下：
[0005] 式（II)中R独立为C8~C12芳乙烯基，或者C4~C8含氧或硫的芳杂环，或者 C1~C10芳基取代的烷基，或者C6~C10芳基或取代芳基，所述的取代基选自C1~C10烷 氧基、卤素或含氮吸电子取代基；优选为3, 4-(亚甲二甲氧基）苯丙基，苯乙烯基，呋喃基， 噻吩，苯基或取代苯基，其中取代基优选为甲氧基，3, 4-亚甲二甲氧基，硝基，氟，氯或溴。
[0006] 本发明的另一个目的是提供所述三嗪类化合物（II)的制备方法，具体通过以下 步骤实现：
[0007] 将1，1-二卤乙烯类化合物与二甲双胍盐酸盐混合加入有机溶剂中，在金属铜的 催化作用下，在配体和碱的存在下，在60~130°C温度下搅拌反应2~25小时，反应结束 后，反应液后处理制得三嗪类化合物（II)。反应式如下：
[0009] 所述有机溶剂为醚类或腈类；所述金属铜催化剂为一价铜或二价铜化合物；所 述配体为芳香氮杂环、芳香环、含羟基化合物、含羰基化合物或氨基酸；所述碱为无机碱； 1，1-二卤乙烯类化合物与二甲双胍盐酸盐、金属铜催化剂、配体、碱的质量量比为1 :〇. 5~ 3. 0 :0. 05 ~0. 5 :0. 3 ~0. 1 :8. 0 ~4. 0。
[0010] 其中R独立为C8~C12芳乙烯基，或者C4~C8含氧或硫的芳杂环，或者C1~ CIO芳基取代的烷基，或者C6~CIO芳基或取代芳基，所述的取代基选自Cl~CIO烷氧基、 卤素或含氮吸电子取代基；优选为3, 4-(亚甲二甲氧基）苯丙基，苯乙烯基，呋喃基，噻吩， 苯基或取代苯基，其中取代基优选为甲氧基，3, 4-亚甲二甲氧基，硝基；X为卤素，包括氟， 氯或溴，优选为溴或氯。
[0011] 所述的有机溶剂为醚类或腈类；优选为四氢呋喃、1，4-二氧六环或乙腈；进一步 优选为1，4-二氧六环。所述有机溶剂的体积用量通常以式（I)所示的1，1-二卤乙烯类化 合物的质量计为10~50mL/g。
[0012] 所述的金属铜催化剂为一价铜或二价铜化合物；优选为氯化亚铜、碘化亚铜溴化 铜，氧化亚铜或醋酸酮；进一步优选为碘化亚铜或氧化亚铜。
[0013] 所述配体为芳香氮杂环、芳香环、含羟基化合物、含羰基化合物或氨基酸；优选为 2, 2' 一联吡啶、1，10-菲罗啉、Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基乙二胺、s-联萘、联萘酚、乙二醇、乙 酰丙酮、苯甲酰乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、茚三酮、甘氨酸、亮氨酸和脯氨酸；进一步优选为 2, 2' -联吡啶、茚三酮和甘氨酸。
[0014] 所述的碱为无机碱；优选为碳酸钾、醋酸铯、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、和磷酸 钾；进一步优选为磷酸钾。
[0015] 本发明所述制备方法中，所述后处理可采用如下方法：反应结束后，反应液过滤， 滤渣用甲醇洗涤，浓缩滤液，柱层析（二氯甲烷：甲醇=50:1，V: V)，收集含目标化合物的 洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物（II)，
[0016] 本发明的再一个目的是所述三嗪类化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用，尤其 在制备抗肝癌细胞的药物中的应用。
[0017] 本发明提供的三嗪类化合物的制备方法原料易得，设备要求不高，操作方便，成本 低，有着广泛的工业应用前景。本发明提供的三嗪类化合物显示一定的抗肿瘤活性，尤其在 抗人肝癌IfepG2细胞方面具有较强活性。为新药筛选及开发奠定了基础，具有良好的实用 价值。
【具体实施方式】
[0018] 下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
[0019] 实施例1 :化合物（I1-1)的制备
[0020] 在反应容器中加入二甲双胍盐酸盐（0· 1656g，1.00mmol)，l，l 一二溴（3,4 一 二甲氧基）苯乙稀（0.12868,0.401111]1〇1)，碘化亚铜（0.00768,0.041111]1〇1)，2,2'一联[1比啶 (0· 0125g，0. 08_01)，磷酸钾（0· 5094g，2. 40_01)，在 1，4 一二氧六环（5mL)中混合，110°C 油浴中搅拌反应13小时；反应结束后，过滤，滤渣用甲醇洗涤，浓缩滤液，柱层析（二氯甲 烷：甲醇=50:1)，收集Rf值0. 3~0. 35的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物（I1-1)， 0.09848，收率为85%。
[0022] 4 NMR (500MHz，DMS0-d6) : δ 6· 92 (s，1H)，6· 8 - 6· 73 (m，2H)，6· 49 (s，2H)，3· 74 (s， 3H)，3· 73 (s，3H)，3· 59 (s，2H)，3· 08 (s，3H)，3· 02 (s，3H)。
[0023] 实施例2 :
[0024] 将碘化亚铜改为氯化亚酮（0.00398,0.04臟〇1)，其他操作同实施例1，0.0729 8， 收率为63%。
[0025] 实施例3 :
[0026] 将碘化亚铜改为溴化亚酮（0. 0057g，0. 04mmol)，其他操作同实施例l，0g，收率为 0%〇
[0027] 实施例4 :
[0028] 将碘化亚铜改为氧化亚铜（0. 0057g，0. 04mmol)，其他操作同实施例1，0. 0995g， 收率为86%。
[0029] 实施例5 :
[0030] 将碘化亚铜改为醋酸酮（0· 0080g，0. 04mmol)，其他操作同实施例1，0· 0278g，收 率为24%。
[0031] 实施例6:
[0032] 将溶剂1，4 一二氧六环改为乙腈，其他操作同实施例1，0. 0185g，收率为16%。
[0033] 实施例7 :
[0034] 将溶剂1，4 一二氧六环改为四氢呋喃，其他操作同实施例1，0. 0532g，收率为 46%〇
[0035] 实施例8 :
[0036] 将2, 2'一联吡啶改为1，10 -菲罗啉（0. 0144g，0. 08mmol)，其他操作同实施例1， 0. 0636g，收率为 55%。
[0037] 实施例9 :
[0038] 将2, 2' 一联吡啶改为N，N，Ν'，Ν' -四甲基乙二胺（0· 0093g，0· 08mmol)，其他操作 同实施例l，〇g，收率为0%。
[0039] 实施例10 :
[0040] 将2, 2' 一联吡啶改为s-联萘（0. 0229g，0. 08mmol)，其他操作同实施例1， 0.07298，收率为63%。
[0041] 实施例11 :
[0042] 将2, 2' 一联吡啶改为联萘酚（0· 0229g，0· 08mmol)，其他操作同实施例1， 0.04988，收率为43%。
[0043] 实施例12 :
[0044] 将2, 2' 一联吡啶改为乙二醇（0. 0050g，0. 08mmol)，其他操作同实施例1， 0· 0613g，收率为 53%。
[0045] 实施例13 :
[0046] 将2, 2' 一联吡啶改为乙酰丙酮（0. 0080g，0. 08mmol)，其他操作同实施例1， 0· 0614g，收率为 53%。
[0047] 实施例14 :
[0048] 将2, 2' 一联吡啶改为苯甲酰乙酸乙酯（0. 0154g，0. 08mmol)，其他操作同实施例 1，0.05328，收率为46%。
[0049] 实施例15 :
[0050] 将2, 2' 一联吡啶改为乙酰乙酸乙酯（0. 0104g，0. 08mmol)，其他操作同实施例1， 0.05568，收率为48%。
[0051] 实施例16 :
[0052] 将2, 2' 一联吡啶改为茚三酮（0· 0128g，0· 08mmol)，其他操作同实施例1， 0. 0891g，收率为 77%。
[0053] 实施例17 :
[0054] 将2, 2' 一联吡啶改为甘氨酸（0. 0060g，0. 08mmol)，其他操作同实施例1， 0. 0856g，收率为 74%。
[0055] 实施例18 :
[0056] 将2, 2' 一联吡啶改为亮氨酸（0· 0105g，0· 08mmol)，其他操作同实施例1， 0.074(^，收率为62%。
[0057] 实施例19 :
[0058] 将2, 2' 一联吡啶改为脯氨酸（0· 0092g，0· 08mmol)，其他操作同实施例1， 0· 0660g，收率为 57%。
[0059] 实施例20 :
[0060] 将磷酸钾改为碳酸钾（0. 3317g，2. 40mmol)，其他操作同实施例1，0. 0243g，收率 为 21%。
[0061] 实施例21:
[0062] 将磷酸钾改为醋酸铯（0. 4607g，2. 40mmol)，其他操作同实施例1，0. 0162g，收率 为 14% 〇
[0063] 实施例22 :
[0064] 将磷酸钾改为碳酸铯（0. 7820g，2. 40mmol)，其他操作同实施例1，0. 0579g，收率 为 50%。
[0065] 实施例23 :
[0066] 将磷酸钾改为氢氧化钠（0. 0960g，2. 40mmol)，其他操作同实施例1，0. 0463g，收 率为40%。
[0067] 实施例24 :
[0068] 将磷酸钾改为氢氧化钾（0. 1347g，2. 40mmol)，其他操作同实施例1，0. 0336g，收 率为29%。
[0069] 实施例25 :
[0070] 将反应温度降低到60°C，其他操作同实施例1，0. 0116g，收率为10%。
[0071] 实施例26:
[0072] 将反应温度升高到130°C，其他操