一种氨基磺酰基类化合物、其制备方法及用图

文档序号:9641266阅读:791来源:国知局
一种氨基磺酰基类化合物、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域。具体而言,本发明涉及一种通式I所示的新的氨基磺 酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐,其制备方法,药物 组合物及其用途。
【背景技术】
[0002] 癫痫(印il印sy)是仅次于中风的神经内科第二大疾病,严重威胁着人类的健康, 是大脑神经元突发性异常放电,导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。癫痫的临床表 现为癫痫发作(印il印tic seizure),主要分为全身性发作和部分性发作两大类,其中部分 性发作占60%。全身性发作会出现意识丧失包括全身强直阵挛发作(generalized tonic clonic seizure,大发作),失神发作(absence seizure,小发作)等;部分性发作一般不产 生意识障碍,包括单纯部分性发作(simple partial seizures),自主神经性发作和复杂部 分性发作(complex partial seizures)等。
[0003] 据统计,癫痫患者约占世界人口的1%,其中75% -80%的患者的症状能通 过传统药物得到有效控制,所述药物例如苯妥英钠、唑尼沙胺(Zonisamide)、托批酯 (Topiramate)等,但是仍然有约20% -25%的癫痫患者药物治疗无效,因此,这促使我们继 续开发新的抗癫痫药物。

【发明内容】

[0004] 发明目的
[0005] 本发明的一个目的是提供一种通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构 体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐。
[0006] 本发明的另一个目的是提供本发明所述的化合物的制备方法。
[0007] 本发明的又一个目的是提供通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、 对映体、消旋体或其药学上可接受的盐作为抗癫痫、抗惊厥、减肥剂等的用途,以及在制备 治疗癫痫、惊厥、肥胖等疾病的药物中的应用。
[0008] 本发明的再一个目的是提供包含通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异 构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐中的一种或多种的药物组合物。
[0009] 本发明的再一个目的是提供一种治疗癫痫、惊厥、肥胖症的方法。
[0010] 技术方案
[0011] 根据本发明的一个方面,提供了一种通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变 异构体、对映体、消旋体,或其药学上可接受的盐:
[0012]
[0013] X 为 0、S、NH 或 CH2,
[0014] Y为N或CH,当X为0或S时,若Q为苯环,则Y不为CH ;
[0015] Z为N-R5、0或CHR5 ;当X为0并且Y为N时,Z不为0或CH2 ;
[0016] Q环为6~10元芳环,或含1~4个选自N、0、S中的杂原子的5~6元杂环或杂 芳环,或者Q环不存在;优选地,Q环为苯环、含1~2个选自N、0、S中的杂原子的5~6元 杂环或杂芳环,或者Q环不存在;更优选地,Q环为苯环或噻吩环;
[0017] m为0~4的整数,优选m为0、1或2 ;
[0018] η为0至2的整数,优选η为0或1 ;
[0019] ρ为1~2的整数;
[0020] &各自独立地为氢、氨基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、腈基、巯基、羧基、醛基、氧 代(=〇)基团、硫代(=S)基团、C1~C10烷基、C2~C10烯基、C2~C10炔基、C3~ C10环烷基、C1~C10烷氧基、C1~C10烷酰基(即-c(o)-ci~C10烷基)、C1~C10 烷氧羰基(即-C(0)0-C1~C10烷基)、Cl~C10烷酰氧基(即-oc(o)-ci~C10烷 基)、-nr6r7、-C0NR6R7、-0C0NR 6R7、C1~C10硫烷基、磺酸基、氨基甲酰基(_C0NH2)、磺酰基、 C6~C10芳基、含1~4个选自N、0、S中的杂原子的4~10元杂环基、或含1~4个选自 N、0、S中的杂原子的4~10元杂芳基;上述氨基、C1~C10烷氧基、C1~C10烷基、C1~ C10烷酰基、C1~C10烷氧羰基、C1~C10烷酰氧基、磺酰基、C6~C10芳基、含1~4个 选自N、0、S中的杂原子的4~10元杂环基或含1~4个选自N、0、S中的杂原子的4~10 元杂芳基可任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、羟基、硝基、氨基、腈基、羧基、醛基、 C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、C1~C10烷酰氧基、C1~C10烷氧羰基、C1~C10烷酰 基、磺酰基、C1~C10烷磺酰基、苯基和苯甲基中的取代基取代;
[0021]私各自独立地为氢、氨基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、腈基、巯基、羧基、醛基、 C1~C10烷基、C2~C10烯基、C2~C10炔基、C3~C10环烷基、C1~C10烷氧基、C1~ C10烷酰基(即-c (0) -C1~C10烷基)、C1~C10烷氧羰基(即-C (0) 0-C1~C10烷基)、 C1 ~C10 烷酰氧基(即-oc(o)-ci ~C10 烷基)、-nr6r7、-C0NR6R7、-0C0NR 6R7、C1 ~C10 硫 烷基、磺酸基、氨基甲酰基(_C0NH2)、磺酰基、C6~C10芳基、含1~4个选自N、0、S中的杂 原子的4~10元杂环基、或含1~4个选自N、0、S中的杂原子的4~10元杂芳基;上述氨 基、C1~C10烷氧基、C1~C10烷基、C1~C10烷酰基、C1~C10烷氧羰基、C1~C10烷酰 氧基、磺酰基、C6~C10芳基、4~10元杂环基或4~10元杂芳基可任选地被一个或多个 选自卤素、二氣甲基、羟基、硝基、氨1基、臆基、竣基、酸基、Cl~CIO烷基、Cl~CIO烷氧基、 C1~C10烷酰氧基、C1~C10烷氧羰基、C1~C10烷酰基、磺酰基、C1~C10烷磺酰基、苯 基和苯甲基中的取代基取代;
[0022] 私和1?4各自独立地为H、氨基、三氟甲基、羟基、羧基、醛基、氨基、C1~C10烷基、 C2~C10烯基、C2~C10炔基、C3~C10环烷基、C1~C10烷氧基、C1~C10烷氧羰基 (即-C (0) 0-C1~C10烷基)、C1~C10烷酰基(即-C (0) -C1~C10烷基)、C1~C10烷 酰氧基(即-0C (0)-C1~C10烷基)、磺酰基、C6~C10芳基、含1~4个选自N、0、S中的 杂原子的4~10元杂环基、或含1~4个选自N、0、S中的杂原子的4~10元杂芳基;上 述氨基、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、C1~C10烷氧羰基、C1~C10烷酰基、C1~C10 烷酰氧基、磺酰基、C6~C10芳基、含1~4个选自N、0、S中的杂原子的4~10元杂环基 或含1~4个选自N、0、S中的杂原子的4~10元杂芳基可任选地被一个或多个选自卤素、 三氟甲基、羟基、硝基、氨基、腈基、羧基、醛基、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、C1~C10 烷酰氧基、Cl~C10烷氧羰基、Cl~C10烷酰基、磺酰基、Cl~C10烷磺酰基、苯基和苯甲 基中的取代基取代;
[0023] 或R3与R4与跟其相连的N原子一起形成含1~4个选自N、S、0中的杂原子的 4~8元杂环基或形成含1~4个杂原子的4~8元杂芳基;
[0024] R5为Η或C1~C10烷基;
[0025] R6和R7各自独立地为Η或C1~C10烷基,或R6与R7与其相连的N原子一起形成 含1~4个选自N、S、0中的杂原子的4~8元杂环基或形成含1~4个杂原子的4~8元 杂芳基;优选地,Re、R7各自独立地为Η或甲基。
[0026] 优选地,通式I所示的化合物中,
环具有如下结构:
[0029] 进一步优选地,通式I所示的化合物具有如下结构ΙΑ :
[0030]
[0031] 其中,X 为 0、S 或 NH;
[0032] ZAnurupAURdP R4与前面的定义相同。
[0033] 更进一步优选地,
[0034] Z 为 0 或 N_R5 ;
[0035] m 为 0、1 或 2;
[0036] η 为 0 或 1 ;
[0037] ρ 为 1 ;
[0038] 札各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、腈基、巯基、羧基、醛基、C1~ C8烷基、C2~C8烯基、C2~C8炔基、C3~C8环烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷酰基 (即-C (0) -C1~C8烷基)、C1~C8烷氧羰基(即-C (0) 0-C1~C8烷基)、C1~C8烷酰 氧基(即-0C (0) -C1 ~C8 烷基)、-NR6R7、-C0NR6R7、-0C0NR 6R7、C1 ~C8 硫烷基、磺酰氨基、 氨基甲酰基(_C0NH2)、磺酰基、C1~C8烷基磺酰基、C6~C10芳基、含1~3个选自N、0、 S中的杂原子的4~10元杂环基或4~10元杂芳基;
[0039] 私各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、腈基、氨基、巯基、羧基、醛基、 C1~C8烷基、C2~C8烯基、C2~C8炔基、C3~C8环烷基、C1~C8烷氧基、C1~C8烷 酰基(即-C(0)_C1~C8烷基)、C1~C8烷氧羰基(即-C(0)0C1~C8烷基)、C1~C8烷 酰氧基(即-0C(0)-C1~C8烷基)、-NR6R7、C0NR6R 7、-0C0NR6R7、C1~C8硫烷基、磺酸基、磺 酰氨基、氨基甲酰基(_C0NH2)、磺酰基、C1~C8烷基磺酰基、C6~C10芳基、含1~3个选 自N、0、S中的杂原子的4~10元杂环基、或含1~3个选自N、0、S中的杂原子的4~10 元杂芳基;
[0040] R3和R4各自独立地为Η或C1~C8烷基或5~6元杂芳基;
[0041] 或R3与R4与跟其相连的Ν原子一起形成含1~3个选自N、S、0中的杂原子的 5~7元杂环基或形成含1~3个选自N、S、0中的杂原子的5~7元杂芳基,例如,包括但 不限于吡咯烷基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基;
[0042] R5为Η或C1~C3烷基;
[0043] R6和R7各自独立地为Η或C1~C8烷基,
[0044] 或R6与R7与其相连的Ν原子一起形成含1~3个选自N、S、0中的杂原子的5~ 7元杂环基或形成含1~3个选自N、S、0中的杂原子的5~7元杂芳基。
[0045] 更进一步优选地,通式I所示的化合物具有如下结构:
[0046] 其中,X 为 0、S 或 NH;
[0047] Y为N或CH,且当X为0或S时,Y不为CH;
[0048] Z为0或N_R5,且当X为0并且Y为N时,Z不为0或CH2 ;
[0049] Q为苯环;
[0050] m 为 0、1 或 2;
[0051] η 为 0 或 1;
[0052] ρ 为 1 ;
[0053] 札为 H、F、Cl、N02、NH2、NHC0CH3 或甲氧基;
[0054] 私为!1或甲基;
[0055] R3和R4各自独立地为H、甲基、乙基或咪唑基,
[0056] R5 为 Η ;
[0057] R6和R7各自独立地为Η或甲基。
[0058] 最优选地,通式I所示的化合物为如下化合物:
[0059] Ν- [ (6-氯-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺;
[0060] Ν-[ (6-氟-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺;
[0061] Ν_[(苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺;
[0062] Ν_[(苯并异噻唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺;
[0063] Ν_[(苯并异噁唑-3-基)甲基]-Ν'-甲基-氨基磺酰胺;
[0064] Ν_[(苯并异噁唑-3-基)甲基]-Ν',Ν' -二甲基-氨基磺酰胺;
[0065] 1-(苯并异噻唑-3-基)-甲氧基磺酰胺;
[0066] Ν_[ (6-氟-苯并吡唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺;
[0067] Ν_[ (5-甲氧基-苯并异噁唑-3-基)甲基]-氨基磺酰胺;
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