一种适用于工业化生产的右兰索拉唑的处理方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种右兰索拉唑的处理方法，尤其是适用于工业化生产的右兰索拉唑 的后处理方法。
【背景技术】
[0002] 右兰索拉唑是一种优于兰索拉唑的胃食管返流病新药，其结构式如下所示。
[0004] FDA批准武田制药北美公司的右兰索拉唑控释胶囊（dexlansoprazole, Kapidex) 上市，用于治疗非糜烂性胃食管返流（GERD)引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎。
[0005] 质子栗抑制剂通过抑制H'/K' - ATP减少胃酸的产生。本品不受口服实物的影响。
[0006] GERD患者白日和夜间都会遭受到胃灼热感的折磨。研究显示，以DDR技术制备的 本品可24小时接触胃灼热感，为GERD患者提供了令人兴奋的新治疗理念。其不良反应与 兰索拉唑相似。
[0007] 右兰索拉唑获准上市是基于在20多个国家进行的针对约6000例糜烂性和非糜烂 性GERD患者的全球性疗效评价研究结果。2项相同设计的8周随机双盲对照研究，分别对 本品与兰索拉唑用于治疗EE的疗效进行了对比。结果显示，8周时，本品（60mg)组治愈率 较兰索拉唑高，且患者耐受性好。本品30mg维持治疗EE为期6月的数据显示，其治愈EE 和解除胃灼热感的疗效较安慰剂高。
[0008] CN1150186C公开了一种右兰索拉唑的结晶以及制备该结晶的方法，该方法涉及通 过旋光拆分获得右兰索拉唑的方法，但是该方法需要经过多次包接拆分才能得到高旋光度 的成品，操作复杂，不利于放大生产。
[0009] CN102399212A公开了一种通过不对称氧化得到右兰索拉唑，然后通过柱色谱分离 得到右兰索拉唑的方法，适用于实验室制备，但不适用于与工业化生产。
[0010] CN102659763A通过不对称氧化制备右兰索拉唑，反应完后将反应混合物倒入大量 石油醚中，沉淀出油状物，此方法得到的粗品比较难分离，析出油状物吸附在反应器壁上。 然后再用乙酸乙酯溶解，再洗涤，离心加入正己烷等析出得产品，操作复杂，经过溶剂反复 溶解收率低，总收率仅在40 %左右，而且大量溶剂回收造成一部分成本。
[0011] US6462058与CN1437592中通过不对称氧化合成右兰索拉唑，反应完后加入大量 的其他溶剂入反应混合物中，使右兰索拉唑粗品析出；或者加入水然后用溶剂萃取；或者 是用氨水等萃取出来。这些方法都存在操作复杂的缺陷，且需要在反应釜中预留空间，在反 应完后加入大量的溶剂等，反应釜利用率低，制约批量生产。
[0012] 现有技术中要不就是用拆分方法获得单一异构体的右兰索拉唑，收率很低；要不 就是通过不对称合成方法获得，但是现有的反应完后后处理方法复杂，收率低，或者是普遍 的对反应釜的空间利用存在制约，影响了工业化的批量生产。
【发明内容】
[0013] 本发明目的是找到一种简单且高效的不对称氧化后处理方法，在不影响产品质量 的情况下，简化操作，提高设备利用率和产率，更利于工业化生产。
[0014] 本发明是优选通过不对称氧化合成右兰索拉唑，反应完以后直接降温析出产物粗 品，然后再根据不同晶型的需要按照需要的方法制备精品。方法简单，操作步骤短，需要时 间短，反应釜可以满载反应，设备利用率高。粗品收率高且纯高度，收率在89wt %以上，通过 高效液相色谱检测，存在硫化物和砜的含量低，不存在其他类似物，手性纯度在99% ee以 上。粗品重结晶提纯后，总收率达到80wt%以上。
[0015] 本发明所述适用于工业化生产的右兰索拉唑的处理方法，反应合成右兰索拉唑 后，直接降温至零下10摄氏度以下保温一定时间，然后离心分离得到右兰索拉唑。所述保 温时间在30分钟以上，优选为1小时以上。降温温度在零下20摄氏度以下，优选零下30 摄氏度以下。所述反应优选在反应釜中进行。不需要额外大量溶剂或者是为反应釜预留空 间。
[0016] 本发明优点是反应完后得到粗品简单快速，不需要额外大量溶剂或者是反应釜预 留空间，非常适合工业化生产。而且得到的粗品可根据晶型需要，加工成各种晶型，目前没 有发现有制约条件。
【具体实施方式】
[0017] 以下结合实施例进一步描述本发明。
[0018] 实施例一
[0019] 将2-[[[3_甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑 5Kg、甲苯20L、水3g、异丙醇钛829mL和L-酒石酸二乙酯1. 06L混和，并在50-55°C保温1小 时，然后冷却到10°C-15°C加入N，N-二异丙基乙胺813ml，搅拌5min使其均匀，然后在此温 度下滴加过氧化氢异丙苯7.65L，含量80%，在10°C -15°C搅拌反应3小时使其反应完，然 后降温至-30°C保温1小时，离心得到右兰索拉唑粗品。干燥后得到4. 65kg，收率89. 1 %。
[0020] 高效液相色谱检测，存在0. 88%硫化物和1. 02%的砜，不存在其他类似物，手性 纯度为99. 2% ee〇
[0021] 将得到粗品在50°C下溶于15L乙酸乙酯中，然后离心除去粗品中少量的不溶性杂 质，将滤液蒸至剩余5L，降温至室温后缓慢加入15L正庚烷，析出无水的右兰索拉唑。干燥 后得到4. 19kg，总收率80%。
[0022] 高效液相色谱检测，存在0. 07%硫化物和0. 32%的砜，不存在其他类似物，手性 纯度为99. 7% ee〇
[0023] 实施例二
[0024] 将2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑 5Kg、甲苯20L、水3g、异丙醇钛829mL和L-酒石酸二乙酯1. 06L混和，并在50-55°C保温1小 时，然后冷却到10°C-15°C加入N，N-二异丙基乙胺813ml，搅拌5min使其均匀，然后在此温 度下滴加过氧化氢异丙苯7.65L，含量80%，在10°C -15°C搅拌反应3小时使其反应完，然 后降温至-30°C保温1小时，离心得到右兰索拉唑粗品。干燥后得到4. 74kg，收率90. 6%。
[0025] 高效液相色谱检测，存在0. 58%硫化物和1. 15%的砜，不存在其他类似物，手性 纯度为99.4% ee〇
[0026] 将得到粗品在50°C下溶于10L无水乙醇中，然后离心除去粗品中少量的不溶性杂 质，降温至室温后缓慢加入30L纯化水，析出含结晶水的右兰索拉唑。烘干后得4. 54kg，水 分6. 5%，总收率86. 8%。
[0027] 高效液相色谱检测，存在0. 02%硫化物和0. 22%的砜，不存在其他类似物，手性 纯度为99.9% ee〇
[0028] 实施例三
[0029] 将2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑 5Kg、甲苯20L、水3g、异丙醇钛829mL和L-酒石酸二乙酯1. 06L混和，并在50-55°C保温1小 时，然后冷却到10°C-15°C加入N，N-二异丙基乙胺813ml，搅拌5min使其均匀，然后在此温 度下滴加过氧化氢异丙苯7.65L，含量80%，在10°C -15°C搅拌反应3小时使其反应完，然 后降温至-30°C保温1小时，离心得到右兰索拉唑粗品。干燥后得到4. 59kg，收率87. 8%。
[0030] 高效液相色谱检测，存在0. 57%硫化物和0. 98%的砜，不存在其他类似物，手性 纯度为99. 7% ee〇
[0031] 将得到粗品再加入30L甲基叔丁基醚中，然后升温回流离心除去粗品中少量的不 溶性杂质，然后回流分水后降温析出无水右兰索拉唑。烘干后得4. 73kg，水分0. 02%，总收 率 90. 4%。
[0032] 高效液相色谱检测，存在0. 02%硫化物和0. 22%的砜，不存在其他类似物，手性 纯度为99.9% ee〇
[0033] 实施例四
[0034] 将2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑 50Kg、甲苯200L、水30g、异丙醇钛8. 29L和L-酒石酸二乙酯10. 6L混和，并在50-55°C保 温1小时，然后冷却到l〇°C -15°C加入N，N-二异丙基乙胺8. 131，搅拌5min使其均匀，然 后在此温度下滴加过氧化氢异丙苯76. 5L，含量80%，在10°C -15°C搅拌反应3小时使其反 应完，然后降温至_30°C保温1小时，离心得到右兰索拉唑粗品。干燥后得到46. 3kg，收率 88. 5%〇
[0035] 高效液相色谱检测，存在0. 50%硫化物和0. 49%的砜，不存在其他类似物，手性 纯度为99.8% ee〇
[0036] 将得到粗品在50°C下溶于150L乙酸乙酯中，然后离心除去粗品中少量的不溶性 杂质，将滤液蒸至剩余50L，降温至室温后缓慢加入150L正庚烷，析出无水的右兰索拉唑。 干燥后得到42. 4kg，总收率81 %。
[0037] 高效液相色谱检测，存在0. 07%硫化物和0. 12%的砜，不存在其他类似物，手性 纯度为99.9% ee〇
[0038] 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对 于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行 若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种适用于工业化生产的右兰索拉唑的处理方法，其特征在于，反应合成右兰索拉 唑后，直接降温至零下10摄氏度以下保温一定时间，然后离心分离得到右兰索拉唑。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，保温时间在30分钟以上，优选为1小时以 上。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，降温温度在零下20摄氏度以下，优选零下 30摄氏度以下。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应在反应釜中进行。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，优选通过不对称氧化合成右兰索拉唑。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，不需要额外大量溶剂或者是为反应釜预 留空间。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，收率在89wt%以上，手性纯度在99%ee 以上。
【专利摘要】本发明涉及一种右兰索拉唑的处理方法，在反应完以后直接降温析出产物粗品，然后再根据不同晶型的需要按照需要的方法制备精品。方法简单，操作步骤短，需要时间短，反应釜可以满载反应，设备利用率高。粗品收率高且纯高度，收率在89wt％以上，通过高效液相色谱检测，存在硫化物和砜的含量低，不存在其他类似物，手性纯度在99％ee以上。粗品重结晶提纯后，总收率达到80wt％以上。
【IPC分类】C07B57/00, C07B53/00, C07D401/12
【公开号】CN105399728
【申请号】CN201510964214
【发明人】董良军, 周宇涵, 高东圣, 王福洲, 褚亚飞, 吕伟香, 李书涛, 杨磊, 宋伟国
【申请人】寿光富康制药有限公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年12月20日