一种托匹司他的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种托匹司他的制备方法，属药物合成和有机化合物合成制备技术领 域。 【背景技术】
[0002] 托匹司他，中文化学名：4-[5-(吡啶-4-基）-1"-1，2,4_三唑-3-基]吡啶-2-甲 腈，结构式如下： 分子式：c13hsn6分子量：248. 24 托匹司他是由日本株式会社富士药品研究开发的X0R抑制剂，用于治疗痛风、高尿酸 血症，于2013年6月在日本上市，目前该产品未在中国注册上市销售。
[0003] 痛风是由单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸 排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，主要包 括急性发作性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石， 重者可出现关节残疾和肾功能不全。痛风常伴腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病及心 血管病等表现。痛风和尚尿酸血症的最终治疗目标为改善具有心血管疾病尚风险性的尚尿 酸血症/痛风预后，狭义治疗目标为抑制体组织内的尿酸盐沉积，避免尿酸盐沉积引起的 诸多症状(如痛风性关节炎等)。
[0004] 托匹司他是由日本富士药品株式会社研究开发的一种选择性、可逆性抑制黄嘌呤 氧化还原酶、降低血清尿酸值的非嘌呤型选择性黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。托匹司他对黄 嘌呤氧化还原酶有竞争性阻碍作用，从而抑制尿酸生成。对其它嘧啶嘌呤代谢酶没有阻碍 作用，对黄嘌呤氧化还原酶表现为选择性阻碍作用。托匹司他对氧化型和还原型的X0R均 有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，因此本品可用于治疗痛风的慢性 高尿酸血症。与别嘌呤醇相比有两个优势：1)别嘌呤醇只对还原型的X0R有抑制作用，而 托匹司他对氧化型和还原型的X0R均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、 持久；2)由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的 影响，因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于 药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而托匹司他为非嘌呤类X0R抑制剂，因此具有 更好的安全性。
[0005] 专利EP1471056A1中提到一种托匹司他的合成方法，但合成路线较长； 《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009) 6225-6229》中涉及的合成方 法路线较短，但是合成的起始原料较难得到，难以工业化生产；《Tetrahedron Letters 49 (2008) 4369-4371》中的托匹司他合成方法生产条件苛刻，需要高温高压，且起始原料难 得，同样难以工业化生产；专利CN104230891A和CN104151297A使用铜催化。
[0006] 综上所述，现有方法都存在一定的局限性，使产量低，纯度低，周期长等。目前急需 一种工艺简单、纯度高、适合工业化放大生产的合成方法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于弥补现有技术不足，提供一种合成工艺简单，收率稳定且产物 纯度高，适合用于工业化生产的托匹司他合成方法。
[0008] 为实现上述目的，本发明以N2-Boc-异烟酸肼-1氧(化合物1)和4-氰基吡啶(化 合物2)为起始原料，化合物1经过氰基化，脱除保护基，成盐得到化合物4 ;化合物4与化 合物2关环反应，成盐得到化合物5,经过成盐精制，活性炭除杂，调碱，干燥，得到高纯度成 品。
[0009] 本发明涉及的化合物1为N2-Boc_异烟酸肼-1氧；化合物2为4-氰基吡啶；化合 物3为N2-Boc-2-氰基-异烟酸肼；化合物4为2-氰基异烟酸肼对甲苯磺酸盐；化合物5 为4-[5-(4-吡啶基）-1Η-1，2, 4-三唑-3-基]吡啶-2-氰基对甲苯磺酸盐。
[0010] 本发明的具体制备工艺过程是： 1、室温下，将化合物1和二甲氨基甲酰氯加入乙腈中，氮气保护下加入三甲基氰硅烷； 升温至60°C反应3h ;待反应完全，将反应液降至室温后倒入水中搅拌析晶，并调pH值至 6-8 ;待析晶完全，过滤，滤饼用水洗涤，固体烘干后得类白色粉末，为化合物3。
[0011] 2、将化合物3和对甲苯磺酸加入乙酸乙酯中反应24h ;TLC检测，反应完后溶液为 白色混悬物，将固体过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体，为化合物4。
[0012] 3、将化合物2加入乙醇中溶解，再将甲醇钠加入，室温反应2 h ;然后将化合物4 加入并升温至回流温度反应20 h ;降至室温，将溶液倒入水中，搅拌析晶，过滤，滤饼用水 洗涤，抽干得淡黄色的湿品；将湿品与对甲苯磺酸一起加入甲醇：水：乙酸乙酯（5:1:1)的 混合溶剂中，室温搅拌，最终反应溶液为白色混悬液，过滤得淡黄色固体；减压真空80°C干 燥；将淡黄色固体加入甲醇：水（6:1)的混合溶剂中，氮气保护，升温回流反应，待固体溶清 后，加入活性炭回流反应，热过滤，冷却至室温析晶，干燥得白色固体，为化合物5。
[0013] 4、将化合物5和碳酸钠加入的丙酮/水(体积比为1:1)的混合溶剂中，室温搅拌， 过滤，得到的固体用水洗涤、干燥，得类白色固体，为托匹司他原料药。
[0014] 本发明涉及的化学反应式为：
本发明与现有技术相比，方法选择合理，工艺路线简单易行，分离所得托匹司他纯度高 达99. 9%，克服了现有技术问题，适用于工业化大生产。 具体实施例
[0015] 下面结合实施例对本发明做进一步详细阐述。
[0016] 实施例： 本实施例涉及的工艺主过程与
【发明内容】
中的相同，其中化合物3、化合物5的具体工艺 过程如下：
1、化合物3的制备： 室温下，将3.1 Kg化合物1和3. 95 Kg二甲氨基甲酰氯加入20 L的乙腈中，氮气保护 下加入1.822Kg三甲基氰硅烷；升温至60 °C反应3 h;待反应完全，将反应液降至室温后 倒入200 L水中搅拌析晶3 h，并调pH值至6-8 ;待析晶完全，过滤，滤饼用500 mL水洗涤， 45°C干燥后得类白色粉末1. 55 Kg，为化合物3,产率为48 %。
[0017] 2、化合物3的制备： 室温下，将4 Kg化合物1和5. lKg二甲氨基甲酰氯加入20 L的乙腈中，氮气保护下加 入2. 35Kg三甲基氰硅烷；升温至60 °C反应3 h;待反应完全，将反应液降至室温后倒入200 L水中搅拌析晶3 h，并调pH值至6-8 ;待析晶完全，过滤，滤饼用500 mL水洗涤，45°C干燥 后得类白色粉末1. 8 Kg，为化合物3,产率为45%。
[0018] 3、化合物5的制备： 将572 g化合物2加入25.0 L乙醇中溶解，再将405 g甲醇钠加入，室温反应2 h;然 后将2100 g化合物4加入并升温至回流温度反应20 h;降至室温，将溶液倒入90 L中，搅 拌析晶4 h，过滤，滤饼用水1.0 L洗涤，抽干得淡黄色的湿品；将湿品与1290 g对甲苯磺 酸一起加入12. 0 L甲醇：水：乙酸乙酯（5:1:1)的混合溶剂中，室温搅拌24h，最终反应溶 液为白色混悬液，过滤得淡黄色固体；减压真空80 °C干燥24 h，得到1290 g淡黄色固体； 将淡黄色固体加入20.0 L甲醇：水（6:1)的混合溶剂中，氮气保护，升温回流反应，待固体 溶清后，加入400 g活性炭回流反应2. 0 h，热过滤，冷却至室温析晶，45°C鼓风干燥24. Oh 得白色固体880 g，为化合物5,产率为42%。
[0019] 4、化合物5的制备： 将858g化合物2加入25. 0 L乙醇中溶解，再将608 g甲醇钠加入，室温反应2 h ;然 后将3150g化合物4加入并升温至回流温度反应20 h;降至室温，将溶液倒入90 L中，搅 拌析晶4 h，过滤，滤饼用水2.0 L洗涤，抽干得淡黄色的湿品；将湿品与1935g对甲苯磺酸 一起加入18. 0 L甲醇：水：乙酸乙酯（5:1:1)的混合溶剂中，室温搅拌24h，最终反应溶液 为白色混悬液，过滤得淡黄色固体；减压真空80 °C干燥24 h，得到1935 g淡黄色固体；将 淡黄色固体加入30.0 L甲醇：水（6:1)的混合溶剂中，氮气保护，升温回流反应，待固体溶 清后，加入500 g活性炭回流反应2. 0 h，热过滤，冷却至室温析晶，45°C鼓风干燥24. Oh得 白色固体1190 g，为化合物5,产率为38%。
[0020] 托匹司他样品检验结果
【主权项】
1. 一种托匹司他的制备方法，其特征在于工艺过程是： 曰、室溫下，将化合物1和二甲氨基甲酯氯加入乙腊中，氮气保护下加入Ξ甲基氯硅烷； 升溫至60°C反应化；待反应完全，将反应液降至室溫后倒入水中揽拌析晶，并调抑值至 6-8 ;待析晶完全，过滤，滤饼用水洗涂，固体烘干后得类白色粉末，为化合物3 ; b、将化合物3和对甲苯横酸加入乙酸乙醋中反应24h;TLC检测，反应完后溶液为白色 混悬物，将固体过滤，滤饼用乙酸乙醋洗涂，干燥得白色固体，为化合物4 ; C、将化合物2加入乙醇中溶解，再将甲醇钢加入，室溫反应2h;然后将化合物4加入 并升溫至回流溫度反应20h;降至室溫，将溶液倒入水中，揽拌析晶，过滤，滤饼用水洗涂， 抽干得淡黄色的湿品；将湿品与对甲苯横酸一起加入甲醇：水：乙酸乙醋（5:1:1)的混合溶 剂中，室溫揽拌，最终反应溶液为白色混悬液，过滤得淡黄色固体；减压真空80°C干燥；将 淡黄色固体加入甲醇：水（6:1)的混合溶剂中，氮气保护，升溫回流反应，待固体溶清后，加 入活性炭回流反应，热过滤，冷却至室溫析晶，干燥得白色固体，为化合物5 ; t将化合物5和碳酸钢加入的丙酬/水(体积比为1:1)的混合溶剂中，室溫揽拌，过滤， 得到的固体用水洗涂、干燥，得类白色固体，为托匹司他原料药。2. 根据权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于设及的化学反应式为：
【专利摘要】本发明公开了一种托匹司他的制备方法，属药物合成和有机化合物合成制备技术领域。以N2-Boc-异烟酸肼-1氧（化合物1）和4-氰基吡啶（化合物2）为起始原料，化合物1经过氰基化，脱除保护基，成盐得到化合物4；化合物4与化合物2关环反应，成盐得到化合物5，经过成盐精制，活性炭除杂，调碱，干燥，得到高纯度成品。该方法弥补了现有技术不足，具有原料稳定易得、反应条件温和、工艺过程简便易控以及产率较高等优点，适合于工业化生产。
【IPC分类】C07D401/14
【公开号】CN105399732
【申请号】CN201510886955
【发明人】王明刚, 陈阳生, 任莉, 孙桂玉, 刘晓霞, 臧云龙, 汪泓
【申请人】青岛正大海尔制药有限公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年12月7日