一种艾格列净中间体及其制备方法和应用

文档序号:9641299阅读:842来源:国知局
一种艾格列净中间体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域,涉及一种艾格列净,具体来说是一种艾格列净中间体 及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种严重危害人类健康的疾病,随着居民生活水平的提高,糖尿病发病 率有逐年升高的趋势,糖尿病的防治已经引起全球各国政府及卫生部门的关注。世界各国 都对糖尿病药物的研究开发,投入了巨大的人力、物力和财力。糖尿病在临床分两种类型: 1、胰岛素依赖型糖尿病(即I型糖尿病)。2、非胰岛素依赖型糖尿病(即II型糖尿病)。II 型糖尿病发病率很高,约占糖尿病发病人数的90%左右。
[0003] 目前,临床治疗II型糖尿病的方法主要的是药物治疗。而已经上市的II型糖尿 病治疗药物有:磺脲类降糖药物、双胍类降糖药、α -葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类降 糖药、促胰岛素分泌剂、二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT) 2 抑制剂。
[0004] 钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)2是一类低亲和力、高容量性的转运体系,特定表 达于肾小管S1段,是肾钠葡萄糖重吸收中的重要转运体,其功能异常可导致出现尿糖。针 对这一新靶点,SGLT2抑制剂这种新型的治疗方式便应运而生,通过抑制SGLT2,阻止了肾 小管对葡萄糖的重吸收,并排出过量的葡萄糖,从而达到降低血糖、治疗糖尿病的目的。
[0005] 艾格列净,又名恩格列净。日本Kotobuki于2014年1月批准其上市,用于改善II 型糖尿病成人患者的血糖控制。美国食品药品管理局(FDA)于2014年8月1日批准其用 于II型糖尿病的治疗,艾格列净是一类重要的SGLT2抑制剂。总结其现有合成路线如下:
[0006]
[0007] Xiao-jun Wang等人报道过此条路线,现有的中国专利和外国专利路线大都也采 用这条路线:以5-碘-2-甲基苯甲酸为原料,经傅克反应、取代反应和羰基还原后得到关键 中间体IV,葡萄糖片段选择TMS保护的葡萄糖酸内酯VIIII,在得到这两个关键中间体后, 中间体IV在正丁基锂作用下与TMS保护的葡萄糖酸内酯VIIII反应,不淬灭直接与甲磺酸 的甲醇溶液反应得到化合物V,经过乙酰基保护羟基后在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的条 件下还原得到化合物I。该路线基于锂试剂与TMS保护葡萄糖内酯的偶联反应,主要缺点是 此偶联反应要求极低的反应温度来保证内酯不会开环,TMS保护基不稳定,且该路线可能有 差向异构体杂质的生成。偶联反应后需要二次保护羟基提纯,反应的操作繁琐且产业化过 程中产品质量不易控制。

【发明内容】

[0008] 针对现有技术中的上述技术问题,本发明提供了一种艾格列净中间体及其制备方 法和应用,所述的这种艾格列净中间体及其制备方法和应用解决了现有技术中制备艾格列 净的方法操作复杂、产品质量不易控制的技术问题。
[0009] 本发明提供了一种艾格列净中间体,其结构式如下:
[0011] 进一步的,所述的一种艾格列净中间体的制备方法通过中间体IV的化合物和中 间体III的化合物进行偶联反应来制备,
[0013] 进一步的,所述的一种艾格列净中间体的制备方法,包括以下步骤:
[0014] (1)通过中间体IV的化合物与正丁基锂试剂反应制备有机锂试剂IV' ;
[0016] (2)通过有机锂试剂IV'与ZnBrjP LiBr的混合物反应得到制备有机锌试剂IV";
[0018] (3)通过有机锌试剂IV"与2, 3, 4, 6-0-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖进 行偶联反应得到特戊酰基保护的艾格列净中间体;
[0020] 进一步的,在步骤(1)中,所述的化合物IV与正丁基锂试剂的摩尔比为:lmol : 0. 5-2. Omol,优选lmol: 1. 2mol ;控制温度为-80~35°C,优选-20°c;反应时间为l_30h,优 选3h ;溶剂选自硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、己烷、戊 烷中的一种或两种以上的组合,优选甲苯。
[0021] 进一步的,在步骤(2)中,所述的化合物IV'与ZnBrjP LiBr的混合物的摩尔比 为lmol :0. 3-1. 2mol优选lmol :0. 6mol ;,所述的溴化锌和溴化锂的混合物之间的摩尔比 为lmol :lmol,控制温度为-70~-35°C,优选0°C ;反应时间为0· 5-6h ;优选lh ;溶剂选自 硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、己烷、戊烷中的一种或两 种以上的组合,优选二丁醚。
[0022] 进一步的,在步骤⑶中,所述的化合物IV"与2, 3, 4, 6-0-四特戊酰 基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖的摩尔比为lmol :0· 5-1. 5mol,优选lmol :lmol ;控制温度为 25~135°C,优选110°C;反应时间为l_24h ;优选6h ;溶剂选自硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、 异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、己烷、戊烷中的一种或两种以上的组合,优选甲苯和二 丁醚。
[0023] 本发明还提供了上述的艾格列净中间体在制备艾格列净的应用。
[0024] 本发明还提供了一种制备艾格列净的方法,将上述的特戊酰基保护的艾格列净中 间体与碱反应得到艾格列净,所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、 氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的组 合,所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种或两种以上的组合,优选甲醇钠;反 应温度为-30~_100°C,优选60°C ;反应时间0. 5-25h,优选6h。
[0026] 具体的,其中化合物IV、化合物III均参照已有文献报道方法制备。
[0027] 本发明所用的试剂和原料均市售可得。
[0028] 本发明的优势在于提供了一种新的艾格列净的关键中间体II,通过中间体III的 邻助作用保证了关键中间体Π 的构型,ee值> 99. 5%。艾格列净的关键中间体II是合成 艾格列净的重要中间体,本发明通过对II进行脱保护基的反应以较高的收率和纯度得到 艾格列净,且缩短了艾格列净的合成路线。
【附图说明】
[0029] 图1是实施例1获得的化合物VII的核磁图谱。
[0030] 图2是实施例2获得的化合物VI的核磁图谱。
[0031] 图3是实施例3获得的化合物IV的核磁图谱。
[0032] 图4是实施例4获得的化合物II的核磁图谱。
[0033] 图5是实施例5获得的化合物I的核磁图谱。
[0034] 图6是实施例5获得的化合物I的高效液相色谱图。
【具体实施方式】
[0035] 下面通过具体的实施例对本发明进一步阐述,但并不限制本发明。
[0036] 核磁共振由Mercury-Plus300/Bruker500型核磁共振仪进行测定,德国Bruker公 司。质谱由Waters UPLC MS测定,美国Waters公司。
[0037] 实施例1
[0039] 在装有温度计、恒压滴液漏斗、干燥管的1000mL三口瓶中加入DCM 200mL、 VIII(70.62g,250mmol),并加入 lmLDMF,室温下缓慢滴加草酰氯(23.4mL g,275mmol), 滴加完毕后20°C保温2h。浓缩除去DCM、草酰氯后加入200mL DCM溶解酰氯。在装有 温度计、恒压滴液漏斗、干燥管的l〇〇〇mL三口瓶中加入26mL氟苯,DCM 200mL后将体系 温度降至_5°C,分次向体系中加入三氯化铝(36. 67g,275mmol),滴入制备好的酰氯,保 温6h后原料反应完毕。体系倒入40mL浓HCl+400mL冰水中淬灭反应,DCM萃取,合并 有机相,碳酸氢钠洗至中性,用饱和食盐水洗涤一次,分液,干燥,浓缩后得VII 84. 23g, 收率 93. 4 %。4 NMR (500MHz,CDC13) δ 7. 84 (dd,J = 8. 6, 5. 4Hz,2H),7. 76 (dd,J = 8. 4, 1. 9Hz, 1H), 7. 69 (d, J = 1. 9Hz, 1H), 7. 21 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 17 (t, J = 8. 5Hz, 2H). ESI-MS m/z:360. 9(M+l)+〇
[0040] 实施例2
[0042] 在装有温度计、恒压滴液漏斗的500mL三口瓶中加入 VII (84. 2g, 234mmol),S-3-羟基四氢呋喃(20. 6g,234mmol),加入 THF 100mL 搅拌溶清 后,叔丁醇钾(34. lg,234mmol)溶于150mL THF加入体系,室温搅拌过夜,TLC监测反应 完全,230mL水淬灭反应,旋出部分THF,EA萃取三次,合并有机相,饱和食盐水洗涤,干燥 浓缩得粗品120.5g,后用170mL异丙醇+20mL水结晶得产品75g,纯度98.2%,收率75%。 ? NMR (500MHz,CDC13) δ 7. 79 (d,J = 8. 8Hz,2H),7. 74 (dd,J = 8. 4, 1. 9Hz,1H),7. 67 (d,J =1. 9Hz, 1H), 7. 21 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 6. 93 (d, J = 8. 8Hz, 2
当前第1页1 2 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1